166372. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-5-fenil-2H-1,4- benzodiazepin- 2-ON-származékok előállítására
3 166372 4 gyületet, ahol R ls X és Y a fent megadott, és Z hidroxilcsoportot jelent, IV általános képletű trihalogénacetil-halogeniddel reagáltatunk, ahol Z' jelentése halogénatom. A reakció szobahőmérsékleten, vagy a reakcióelegy forráspontjáig terjedően bármely hőfokon végbemegy. A legjobb eredményeket a példákban megadott hőmérsékleten kapjuk. Amennyiben az I általános képletű vegyületeket tercier aminként állítjuk elő, úgy a vegyület kvaterner ammóniumsó formájában képződik. A találmány tárgya továbbá előnyös eljárás a VIII általános képletű új l,3-dihidro-5-fenil-l,4-benzodiazepin-2-on származékok előállítására, ahol Rx és X a fent megadott, A pedig egy-egy hidrogénatomot vagy (CH3) 2 —C = csoportot jelent. E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely IX általános képletű vegyületet, ahol X, Rx és Z a fent megadott, X képletű vegyülettel reagáltatunk inert oldószerben, valamely savmegkötőszer, előnyösen Ag20 jelenlétében, és kívánt esetben a kapott vegyületet hidrolizáljuk. A II általános képletű intermedier-vegyületeket új eljárással állítjuk elő, mivel a korábban megadott eljárások [S. C. Bell és társai: J. Org. Chem. 27, 1961 (1962)], S. J. Childress és társai: J. Org. Chem. 33, 216 (1968), S. J. Childress és társai: J. Med. Chem. 11, 457 (1968), valamint az előbbi szerzők továbbfejlesztett eljárásai [R. Y. Nine: J. Org. Chem, 36. 167 (1971)] a termék tisztasága és kitermelése tekintetében nem adtak megfelelő eredményt. A fenti ismert klórozási eljárást —5 C°-on lefolytatva szabad bázis formájában igen tiszta II általános képletű terméket kapunk oly módon, hogy a tionilklorid feleslegét bepárlással eltávolítjuk, a maradék tionilkloridot benzol hozzáadásával, vákuumban ledesztillálva, eltávolítjuk és a bepárlási maradékból éter hozzáadásával, a nagytisztaságú terméket közvetlenül kikristályosítjuk. Az előbb említett korábbi eljárások a tionilkloriddal történő klórozást a visszafolyatás hőmérsékletén végzik, miáltal a terméket részben hidroklorid formájában kapják meg. A tionilklorid feleslegét tömény vagy hígított vizes ammónia hozzáadásával távolítják el, mely a képződött vegyület hidrolíziséhez vezet, vagyis a megfelelő 3-hidroxi-l,4-benzodiazepin-2-on képződik. Ezen oknál fogva mindegyik korábbi eljárás a II. általános képletű vegyületet igen rossz kitermeléssel állítja elő, ezért azok alkalmazása a tanulmány szerinti új anyagok szintézisérenem gazdaságos. Abban az esetben, ha olyan VIII. általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, mely képletben A jelentése egy-egy hidrogénatom, a VIII. általános képletű vegyületet, melyben A jelentése (CH3 ) 2 C csoport, hidrolízisnek vetjük alá. Ismert tény, hogy a VIII. általános képletű vegyületek savakra érzékenyek, ezért a hidrolízis kedvező körülményeinek megkeresésére kísérletek sorozatát folytattuk le. A kísérleteket 50%-os (pH 1), 35%-os (pH 1), 12%-os (pH 1) és 5%-os (pH 1,5) hangyasavban végeztük. 55%-os hangyasavval szobahőmérsékleten 15 perc alatt folytatva le a kísérletet, a VIII. általános képletű vegyület képződik, melyben A jelentése egy-egy hidrogénatom. A kapott anyagban vékonyréteg-kromatográfiával bomlástermék foltját mutattuk ki, mely bomlástermék az időben fokozódó mennyiségben keletkezett. A hidrolízist szobahőmérsékleten 12,5%-os hangya-5 savval lefolytatva a reakció igen lassan megy végbe, míg 80 °C-on 5 perc alatt befejeződik. A legjobb eredményt 12,5%-os hangyasavval 50 C°-on lefolytatott hidrolízissel kaptuk, melynél 30 perc alatt a VIII. általános képletű vegyület, ahol A jelentése 10 / (CHX csoport, kvantitatív átalakult olyan VIII. általános képletű vegyületté, melyben A egy-egy hidrogénatom. A hidrolízist 5%-os hangyasavval lefolytatva 1 óra 15 hosszat tartó reakcióval azonos eredményt kapunk. Az ecetsavas hidrolízis szintén azonos eredményt ad, a reakciót azonban a legelőnyösebb 30%-os ecetsavval 30 perc alatt 50 C°-on lefolytatni. A kénsavas hidrolízis (1 : 20 súlyarány) 50 C°-on 20 30 perc alatt valamivel rosszabb eredményt ad, mivel az izopropilidén-csoport és az észterkötés lehasadása mellett más bomlástermékek is képződnek. A találmány szerinti új vegyületek, melyeket az itt megadott eljárásokkal állítunk elő, jelentősen alacsony 25 toxicitás mellett kiváló enyhítő és nyugtató hatást mutatnak, melyek az eddig ismert vegyületekkel nem voltak elérhetők. Ezen túlmenően, az eddigiekben előállított vegyületek vízben, víz-glicerin elegyben, vagy fiziológiás oldatokban nagyobb oldhatósággal rendelkez-30 nek, mint amilyen oldhatóságot ugyanezen oldószerekben az eddig ismert 1,4-benzodiazepin-származékok mutatnak. Ezen tulajdonságuk lehetővé teszi ezeknek injekciók, szirupok vagy cseppek formájában való felhasználását oldást elősegítő szerek alkalmazása nélkül, 35 melyek egyébként több nem kívánatos hatást is mutatnak. A találmány szerinti eljárásunkat közelebbről a következő példák szemléltetik, melyek azonban a találmány tárgykörét semmi esetre sem korlátozzák. 1. példa 45 3,7-Diklór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l, 4-benzodiazepin-2-on 30 g (0,1 mol) 7-klór-l,3-dihidro-3-hidroxi-2H-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont (Temazepam, ol-50 vadáspont 156—158 C°) lassan, 30 ml frissen desztillált tionilkloridba adagolunk. A reakcióelegyet, mely sárgás oldat, hűtőszekrényben, 24 óra hosszat, állni hagyjuk. A tionilklorid feleslegét forgó-bepárlóban, 70 C° hőmérséklet alatti vízfürdőn melegítve eltávolítjuk. 55 A viszkózus gyantás, sárgás maradékhoz négyszer 25 ml vízmentes benzolt adunk és bepároljuk, hogy a tionilklorid maradékát eltávolítsuk. A sárgás maradékot 140 ml vízmentes éterben szuszpendáljuk, és a szuszpenziót 2-3 óra hosszat vízfürdőn enyhén melegítve 60 (legfeljebb 30 C°-ig) kristályosítunk. A csapadékot szűrjük, kevés szárított éterrel mossuk és levegőn körülbelül 1 óra hosszat szárítjuk. A kristályos termék kitermelése 31 g (az elméleti 98%-a); olvadáspont: 98,0— 100,0 C°. A terméket exszikkátorban nátriumhidroxid 65 fölött tároljuk. 2
