166367. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-(heteroaril-metil)-6-dezoxi-normorfin- és -norkodein-származékok előállítására

5 166367 6 A X általános képletű származékok olyan I általános képletű vegyületekből állíthatók elő acilezéssel vagy alkilezéssel, illetőleg aralkilezéssel, amelyek képletében R hidrogénatomot jelent. Az I általános képletű vegyületek bázisok, és a szokásos módon átalakíthatók fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikká. A sóképzéshez ásványi savak, mint a sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, hidrogénfluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, vagy szerves savak, mint az ecetsav, propionsav, vajsav, valeriánsav, pivalinsav, kapronsav, oxálsav, maionsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, p-aminobenzoesav, p-hidroxibenzoesav, ftálsay, tereftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, 8-klórteofillin, metánszulfonsav, benzolszulfpnsav, etánfoszfonsav és hasonlók használhatók. A találmány szerinti I általános képletű dezoxinormorfin- és -norkodeinszármazékok és savaddíciós sóik a központi idegrendszerre hatnak. Kifejezett morfinantagonista hatást mutatnak egéren, és ezért ópiumanalóg kábítószerekkel történő mérgezés esetében ellenanyagként, valamint az ilyen kábítószerek megszokott élvezetének leküzdésére alkalmazhatók. Ezenkívül az I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik fájdalom-és köhögéscsillapító hatásúak is. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik enterálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók. A perorális adag 10—300 mg, előnyösen 50— 150 mg. Az I képletű vegyületek és savaddíciós sóik ópiumanalóg szerekhez adalékként, valamint más fájdalomcsillapító szerekkel vagy egyéb hatóanyagokkal, például csillapítókkal, nyugtatókkal, altatószerekkel kombinálhatók. Megfelelő galenusi készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok, szuszpenziók vagy porok; előállításukhoz általában alkalmazott galenusi segéd-, vivő-, hajtó- vagy kenőanyagok, vagy depóhatást előidéző anyagok használhatók. Ilyen galenusi készítmények előállítása a szokásos módon, ismert módszerek szerint történhet. Az alábbi példák a találmány részletesebb megvilágítását szolgálják, anélkül, hogy korlátoznák annak oltalmi körét. A hőmérsékleti adatok Celsius-fokban értendők. A) Előállítási példák 1. példa - N-(3-furil-metil)-nordezómorfin-hidroklorid 7,2 g (0,03 mól) nordezomorfin (7,8-dihidro-dezoxi-normorfin) 210 ml metanollal készült szuszpenziójához erős keverés közben hozzáadjuk 7,5 g káliumkarbonát 12 ml vízzel készült oldatát, majd 15 perc alatt 4,31 g (0,033 mól) 3-furán-karbonsaykloridot adunk areakr ciókeverékhez. 4 órai keverés „után vákuumban eltávolítjuk a metanolt, és a maradékot kloroformmal és vízzel rázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, 2n sósavval rázzuk, és kétszer vízzel mossuk. Nátriumszulfáton való szárítás után a kloroformos oldatot vákuumban bepároljuk. Az N-(3-furoil)-nordezomorfinból álló, és kevés N,0--di-(3-furoil)-nordezomorfint tartalmazó maradék minden további tisztítás nélkül redukálható. E célból 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot keverés és 5—10°-ra való hűtés közben 2,3 g (0,06 mól) lítiumalumíniumhidrid 75 ml vízmentes tetrahidrofurónnal készült szuszpenziójához csepegtetjük.. Ezután a reakciókeveréket egy órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőben hűtve, erős keverés 5 közben óvatosan 4,5 ml vizet, majd 250 ml telített diammóniumtartarát-oldatot adunk hozzá. Egy órai keverés után a tetrahidrofurános felső réteget elválasztjuk, és vákuumban bepároljuk. A vizes réteget háromszor 50—50 ml kloroformmal kirázzuk. A tetrahidrofurános 10 oldat maradékát az egyesített kloroformos kivonatokban oldjuk, és a kloroformos oldatot vízzel mossuk. A nátriumszulfáton történő szárítás után az oldatot vákuumban bepároljuk. Kitermelés: 6,8 g; olvadáspontja 165—169°. 15 A tiszta N-(3-furilmetil)-nordezomorfin olvadáspontja etilacetátból való átkristályosítás után 169—171°. A szokásos módon előállított hidroklorid vízből monohidrát alakjában kristályosodik. Olvadáspontja 190—193°. 20 2. példa N-(3-Furil-metil)-6-dezoxi-normorfin-hidroklorid 7,2 g (0,028 mól) 6-dezoxi-normorfint, 3,54 g (0,042 mól) nátriumhidrogénkarbonátot és 3,6 g (0,031 mól) 25 3-klórmetil-furánt 40 ml tetrahidrofurán és 20 ml dimetilformamid elegyében 3 órán át keverés és visszafolyatás közben forralunk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot kloroformmal és vízzel rázzuk. A szerves fázist leválasztjuk, többször vízzel mos-30 suk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk, és metanolos hidrogénklorid-oldattal enyhén megsavanyítjuk. Vákuumban való bepárlás után nyers hidrokloridot kapunk. Acetonnal kezelve és metanol-éterből átkristályosítva 35 245—247°-on olvad. Kitermelés 6 g. •• 1 i : 3. példa N-(3-Tienil-metil)-7,8-dihidro-6-dezoxi-norkodein-40 -maleinát 9,2 g (0,034 mól) dihidrodezoxi-norkodeint, 4,3 g nátriumhidrogénkarbonátot és 6,75 g (0,038 mól) 3-brómmetil-tiofént 50 ml tetrahidrofurán és 25 ml dimetilformamid elegyében két órán át visszafolyatás 45 közben forralunk. Utána vákuumban bepároljuk az oldatot, és a maradékot metilénkloriddal és vízzel kirázzuk. A metilénkloridos oldatot vízzel többször mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. További tisztítás céljából a bázishoz 2n metánszulfonsavat és 50 étert adunk. A vizes fázist elválasztjuk, hűtés közben meglúgosítjuk, és az N-(3-tienil-metil)-7,8-dihidro-6--dezoxi-norkodeint metilénkloriddal kirázzuk. Nátriumszulfáton való szárítás után az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Kitermelés 9,2 g. A maleináttá történő 55 átalakításhoz a

bázist 3,25 g maleinsav metanollal készített oldatában oldjuk, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A cím szerinti termék olvadáspontja 180— 182°. 60 4, példa N- (3-Tienil-metil) -nordezomorfin-hidroklorid 3,6 g (0,009 mól) N-(3-tienil-metil,)-7,8-dihidro-6--dezoxi'norkodein-hidrökloridot 190°-os olajfürdőben 65 30 percig 17,5 g piridinhidrokloriddal melegítünk. Az 3