166360. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-aminobenzil-penám-3-karbonsav-ftalidészter előállítására
i3 16636Ő 14 1/20 móios káliumfoszfát-pufferoldat (pH = 7,0), és 90% emberi vér és 10% fenti puffer és 90% selyemmajom-vér 1: 1 arányú elegyében inkubáljuk. Az észter hidrolízisét selyemmaj om-vékonybél-homogenizátumon is megvizsgáltuk. A vizsgálatokhoz 100 jJig/ml 6-[D-(—)-a-aminofenilacetamido]-penicillánsavval egyenértékű észtert mérünk be, és a reakcióelegyeket a vizsgálat megkezdése előtt 5,0 [Ag/ml penicillánsav-alapvegyületnek megfelelő koncentrációra hígítjuk. A szövethomogenizátum előállítása során mosott selyemmajom-vékonybelet négyszeres súlyú 1/20 mólos káliumfoszfát-pufferoldatban homogenizálunk, majd a készítményt a vizsgálat céljára tízszeresére hígítjuk. Valamennyi reakcióelegyet 37 C°-on inkubáljuk. Inkubálás után az észtert elektroforézissel elválasztjuk az elegytől. pH = 5,5 értékre pufferolt keményítő-agargél lemezekre 5—5 JJLI reakcióelegyet, illetve a megfelelő közeggel készített standard 6-[D-(—)-<x-aminofenilacetamido]-penicillánsav-oldatot helyezünk, és a lemezre 20 percig 15 Volt/cm2 feszültséget kapcsolunk. Ezen a pH-értéken a penicillánsav-alapvegyület a felviteli hely közelében marad, míg az észter a katód felé vándorol. A reakcióelegyben jelenlevő penicillánsav-alapvegyület menynyiségét úgy határozzuk meg, hogy a keményítő-agargél lemezekre Sarcina lutea NCTC 8340 törzzsel beoltott tápagart (Oxoid vér-alapú agar) rétegezünk, és a rendszert 16 órán át 30 C°-on inkubáljuk. A vizsgált lemezeken, illetve a standard lemezeken megjelenő, ampicillinnek tulajdonítható gátló zónákat lemérjük, és kiszámítjuk a képződött penicillánsav-alapvegyület mennyiségét. Az eredményeket az 1. táblázatban ismertetjük. /. táblázat Reakcióközeg 6-/D-(—)-a-aminofenilacetamido/--penicillánsavhoz vezető hidrolízis foka 37 C°-on, % 3 perc 8 perc 15 perc 25 perc Sav (pH 2,0) 0 0 0 0 Vizes pufferoldat (pH 7,0) 10 15 20 25 Emberi vér (pH 7,0) 50 62 80 84 Selyemmajom-vér (pH 7,0) 78 84 90 100 Selyemmajom-vékonybél 80 84 92 100 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (1) képletű 6-[D(—)-oc-aminofenilacetamido]-penám -3-karbonsav-ftalidészter és e vegyület savaddiciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a) a racém 6-amino-penám-3-karbonsav-ftaÜdésztert vagy ennek N-szilil származékát egy (II) általános képletű vegyület vagy e vegyület N-acilezésre alkalmas reakcióképes származéka (-) izomerjével, előnyösen halogenidjével vagy vegyes anhidridjével ahol X jelentése amino-csoport, vagy egy (III) általános képletű enamincsoport — ahol R1 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy R 1 és R 2 együtt karbociklusos gyűrűt képez, R3 jelentése rövidszénláncú alkil-, fenil-, vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport és a szaggatott vonal hidrogénkötést jelent —, benziloxikarbonilaminocsoport, vagy azido-csoport, reagáltatjuk, az adott esetbenjelenlevő szilil-csoportot hidrolízissel vagy alkoholos kezeléssel lehasítjuk, vagy b) egy (VB) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése hidrogénatom vagy (IX) általános képletű csoport — amelyben X jelentése a fenti —, A jelentése i) hidrogénatom, sóképző ion, előnyösen alkálifémion vagy ii) egy, a penam-3-karbonsav-származékokkal vegyes anhidridet képező karbonsav acil-csoportja, előnyösen etoxikarbonil-csoport, (VIA) általános képletű vegyülettel, egy ahol B jelentése i) hidroxil-, alkilszulfonil-, arilszulfonil-csoport vagy halogénatom, vagy ii) hidroxil-csoport, valamely savmegkötő szer jelenlétében reagáltatunk, majd, a kapott vegyületben — ha X jelentése aminocsoporttól eltérő — azX csoportot semleges vagy savas közegben aminocsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyület — ahol X jelentése az 1. igénypont szerinti — N-acilezésre alkalmas, reakcióképes származékaként a megfelelő halogenidet vagy vegyes anhidridet alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely, az (VB) általános képletű vegyület körébe tartozó (V) általános képletű vegyületet vagy ennek észterképzésre alkalmas reakcióképes származékát, előnyösen vegyes anhidridjét ahol X jelentése az 1. igénypontban megadott egy, a (VIA) általános képletű vegyület körébe tartozó (VI) általános képletű vegyülettel vagy ennek észterképzésre alkalmas, reakcióképes származékával, előnyösen ftalaldehiddel reagáltatjuk. 4 db rajz, 21 képlet Á kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 76.2747.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 7
