166356. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil- imidazol-származékok előállítására
11 166356 12 C) táblázat A találmány szerint I általános képletű vegyületek hatása a fehér egér Tr. iquinckeanum okozta Tr.ichophyája esetében Vegyület Orális hatás a Trichophyton és példa száma quinckeanum esetében 1 + + + + 4 + + + + ''• 5 ' + + + 6 + + + 7 + + + + 8 + + + -.-v-12-.+ + + 14 + + + 9 + + + A jelmagyarázatot lásd a B) táblázat alatt. c) Egerek candidiasisa. A kísérlet leírása: SPF—Ci-típusú egereket intravénásán fertőztünk 1—2X106 logaritmikusan növekvő Candida-sejtekkel, amelyeket fiziológiás konyhasó-oldatban szuszpendáltünk. Az állatokat naponta kétszer — a fertőzés után — orálisan kezeltünk 100 mg/kg testsúlynyi készítménnyel. A kezeletlen állatok a fertőzést követő 3—6 nap múlva pusztultak el. Az élvemaradottak száma a fertőzést követő 6. napon a kontroli-állatoknál 2—3 volt 20 állatból (10—15%). A kísérleti eredményeket a D) táblázat foglalja össze: D) táblázat Orális hatás az egér candidiasisánál Vegyület és példa száma Orális hatás Candida albicans esetében í ++ +++ 4 ++ + + 5 ++++ 6 ++++ 7 +++++ 8 +++ 12 +++ 14 ' +++ 15 ++ 9 ++++ Jelmagyarázat: ••+•+-+'+ —jó hatás • • • == =>80% túlélő a fertőzést követő 6. napon + + + + +—igen jó hatás = >90% túlélő a fertőzést követő 6. napon A találmány szerinti eljárást a következő példák szemléltetik: 1. példa (1. képlet) 16,0 g (0,05 mól) 2-(4-klórfenoxi)-2-bróm-4,4-dimetil-pentán-3-on 120 ml acetonos oldatát 12 g (0,207 mól) 5 imidazollal 12 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. Az oldószert ezután vákuumban majdnem teljesen ledesztilláljuk (majdnem szárazra párolunk), majd hozzáadunk 50 ml étert és 50 ml sósavgázzal telített étert. A keletkező olajat dekantáljuk, háromszor egyenlő ként 50 ml éterrel felfőzzük és az éteres fázist dekantáljuk. A visszamaradó olajat felvesszük 120 ml metilénkloridban, hozzáadunk 50 ml vizet és 20 g szilárd nátriumbikarbonátot, és a szerves fázist elválasztjuk. A vi-15 zes fázist kétszer extraháljuk egyenként 50 ml metilénkloriddal. Az egyesített szerves fázisokat kétszer mossuk, egyenként 50 ml vízzel, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban desztilláljuk. A kapott olajat ligroin-petroléter keverékével eldörzsöljük, és az anyag eköz-20 ben kikristályosodik. A kristályos anyagot ligroin-petroléter keverékéből átkristályosítjuk, és így kapunk 2,6 g 2-(4-klórfenoxi)-1 -imidazolil-(l)-4,4-dimetil-pentán-3-ont. NMR: <5CH 5,18 (triple«) 25 <5CH2 4,40 (dublett) Kiindulási anyag előállítása: (la. képlet) A kiindulási anyagot, a 2-(4-klórfenoxi)-2-bróm-4,4--dimetil-pentán-3-ont a 2-(4-klórfenoxi)-4,4-dimetil-pentán-3-on széntetrakloridban oldott elemi brómmal 40— 30 50 °C-on végzett bromozásával nyerjük. Op: 95 °C. A többi kiindulási anyagot hasonló módon állíthatjuk elő. 2. példa (2. képlet) 29,1 g (0,1 mól) 2-(2,5-diklórfenoxi)-l-hidroxi-4,4--dimetil-pentán-3-ont felveszünk 200 ml toluolban, az 40 oldathoz 10,2 g (0,14 mól) imidazolt csepegtetünk és á reakcióelegyet vízleválasztó alkalmazásával 3 órán keresztül forraljuk. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk, a kapott olajhoz 100 ml vizet adunk és a reakcióelegyet kétszer extraháljuk egyenként 100 ml 45 metilénkloriddal. A szerves fázist á 50 ml vízzel kétszer mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott olajat felvesszük 50 ml éterben és az oldat-50 hoz 50 ml sósavgázzal telített étert adunk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a kapott olajat 500 ml ligroin és 300 ml etilacetát keverékében felvesszük és visszafolyatás közben forrásig hevítjük. A keletkező oldatot óvatosan leöntjük és lehűtjük, amikoris 18,5 g (49%) 55 2-(2,5-diklórfenoxi)-4,4-dimetil-l-(l-imidazolil)-pentán-3-on-hidrogénkloridot kapunk, színtelen kristályok alakjában. A kristályokat leszűrjük. Op: 162 °C (bomlás). A kiindulási anyag előállítása: (2a képlet) 60 26,1 g (0,1 mól) l-(2,5-diklórfenoxi)-3,3-dimetil-bután-2-ont feloldunk 200 ml etanolban, majd hozzáadunk 20 g (0,24 mól) 40%-os formalin-oldatot és ezután körülbelül 5 ml 10%-os nátrhimhidroxid-oldatot, hogy a pH 9 legyen. A reakcióelegyet 3 órán keresztül 65 visszafolyatás közben hevítjük és az oldószert váküum-6
