166353. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1- imidazolil- metánfoszfonsavészterek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

5 166353 6 /. táblázat 1. a-1 -imidazolil-a,a-difenil-metánfoszfor sav-dietilészter 2. a-l-imidazolil-a-fenil-a-(4rklórfenil)-metánfonsavdietilészter ^ 3. a-l-imidazolil-a,a-bisz(4-klórfenil)-metánfoszfonsav- 5 -dietilészter 4. a-l-imidazolil-a-fenil-a-(4-fluorfenil)-metánfoszfonsav -dietilészter 5. a-l-imidazolil-a-fenil-a-(4-klórfenil)-metánfoszfonsav-diizopropilészter 10 6. a- l-imidazolil-a-fenil-«-(4-piridil)-metánfoszfonsav-dietilészter 7.a-l-imidazolil-a,a-difenil-metánfoszfonsav-etil-ciklohexilészter. 15j Az új hatóanyagok erős antimikotikus hatással rendelkeznek, melyek az emberi és állati patogén gombákkal szemben igen jó és széles hatásspektrumot mutatnak. A hatásspektrum magába foglalja mind a bőrgombákat, ilyen például a Trichophyton, Mikrosporon, Epidermo- 20 phyton, mind a sarjadzó gombákat, ilyen például a Candida* Cryptococcus és a penészgombákat, ilyen például az Aspergillus. A hatóanyagok az ember- és állatgyógyászatban kerülhetnek felhasználásra. 25 A hatóanyagok az ember- és állatgyógyászatban kerülhetnek felhasználásra. Az embergyógyászatban indikációs területként a következőket jelölhetjük meg: a Trichophyton mentagrophyták és más Trichophy- 30 ton-fajok, Mikrosporon-fajok, Epidermophyton floccosum, sarjadzó gombák és penészgombák, és különösen olyan gombák által előidézett bőrgombásodások és szervezeti gombásodások, melyeket a fent megadott kórokozók idéznek elő. 35 Az állatgyógyászatban indikációs területként például a következőket jelölhetjük meg : mindenféle bőrgombásodások és szervezeti gombásodások, különösen olyanok, melyeket a fent megadott kórokozók idéznek elő. 40 Az új hatóanyagok ismert módon, szokásos gyógyszerformává alakíthatjuk. A hatóanyagok önmagukban, vagy leginkább inert, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal kombinálva kerülhetnek felhasználásra. 45 A különböző inert, nem toxikus hordozóanyagokkal kombinált adagolási formák: a tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, granulátumok, kúpok, vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, nem vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók, szirupok, paszták, kenőcsök, krémek, 50 lemosószerek, púderek és hasonlók. A „hordozóanyag" fogalma magába foglalja a szilárd, félszilárd és folyékony hígítószereket, töltőanyagokat és formázó-segédanyagokat. A gyógyászatilag hatásos vegyület, vagy vegyületek 55 a keverék összsúlyára vonatkoztatva mintegy 0,1%-tól 99,5%, előnyösen mintegy 0,5%-tól 90% koncentrációig legyenek a keverékben. Szilárd, félszilárd vagy folyékony hordozóanyagok például a következők: 60 víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint paraffinok (például ásványolajfrakciók); növényi olajok (például földimogyoró-, szezámolaj); alkoholok (például etilalkohol, glicerin); glikolok (például propilénglikol, polietilénglikol); természetes ásványi porok (például kaolin, 65 alumíniumoxid, talkum, kréta); szintetikus ásványi pc$ rok (például nagydiszperzitású kovasav, szilikátok); cukrok (nádcukor, tejcukor és szőlőcukor); emulgálószereki mint nem ionogén és amionos emulgátorok (például polioxietilén-zsírsaV-észter, polioxietilén-zsíralkohol-éter, alkilszulfonát és arilszulfonát); diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon); és csúsztatószerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-laurilszulfát). A gyógyszerformázásnál ezek az anyagok önmagukban vagy egymással kombinálva kerülhetnek felhasználásra. Orális alkalmazás esetén a tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, oldatok és hasonlók az említett hordozóanyagokon kívül természetesen más adalékanyagokat, mint nátrium-citrátot és dikalcium-foszfátot; édesítőanyagokat, színezékeket, észter vagy ízesítőanyagokat is tartalmazhatnak. A találmány tárgyát képezik azok a gyógyászati készítmények, melyek egy vagy több I általános képletű vegyületből állnak, vagy legalább az I általános képletű vegyület egyikét tartalmazzák, és amelyekben a hatóanyag dózisegység formájában van jelen. Ez annyit jelent, hogy a készítmény egyes részek alakjában van jelen, melyek mindegyike egy dózísegységet vagy 2j 3 vagy 4 dózisegységet, vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 dózisegysé* get tartalmaz. A felhasználás szempontjából amennyiben célszerű, a készítmény a dózisegység más többszöröséből, vagy tört részéből is állhat, vagy a dózisegység más többszörösét, vagy tört részét is tartalmazhatja. A gyógyszerformázásban az új vegyületek rnás ismert hatóanyagokkal keverve is felhasználhatók. Az új hatóanyagok a szokásos módon alkalmazhatók. Előnyös az orális vagy helyi felhasználás; parenterális adagolás szintén lehetséges. A találmány szerinti vegyületeket a hatásos eredmény elérésére általában előnyös 20—120 mg/kg, előnyösen 20—100 mg/kg testsúly mennyiségben, 24 óránként kétszer adagolni. Adott esetben kívánatos lehet a megadott dózisoktól való eltérés, mégpedig a kezelendő egyéntől és a testsúlyától, a betegség fajtájától és súlyosságától, a gyógyszerformától és az alkalmazástól, valamint az adagolás időtartamától, illetőleg intervallumától függően. Néhány esetben elegendő az előbbiekben megadott legkisebb mennyiségnél kevesebb mennyiség alkalmazása is, míg más esetekben a megadott felső határ túllépése is szükséges. Ember- és állatgyógyászatban azonos dózishatárok alkalmazhatók. Helyi alkalmazás megfelelő készítmény formájában történhet, mely például 1% hatóanyagot tartalmaz. Példaként megemlítjük a találmány szerinti vegyületek 1 %-os oldatát Polietilénglikol 400-ban. A találmány szerinti I általános képletű vegyületeknek és sóinak erős antimikotikus hatását a következő in vitro és in vivo vizsgálatok szemléltetik. a) in vitro-vizsgálat A II. táblázatban néhány jellemző I általános képletű vegyület minimális gátlási koncentrációját (MGK) tüntetjük fel különböző gombafajokkal szemben. A NGK-meghatározását sorozathígítással végezzük. A vizsgálatokhoz a következő táptalajokat alkalmazzuk: 3