166348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

7 166348 8 b) Hasonló módon állítottuk elő a 2-etil-9-metilszármazékot (op: 98—100 C°) és a megfelelő 12-metoxiszármazékot, 12-hidroxi-származékot és 12-metil-származékot. 6. példa 2-metil-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l ,4]oxazepin rezolválása 6 g racém 2-metil-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepint feloldunk 400 ml abszolút etanolban, majd 2,8 g 2(R),3(R)-borkősav (természetes borkősav) 100 ml etanolban készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, másnap a kivált kristályokat leszívatjuk. A kristályos anyagot n nátriumhidroxid-oldatba adagoljuk be, majd az elegyet benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk; nátriumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. A párlási maradék forgatása, («$£ = +37°. Az extrakciós folyamatot háromszor megismételve (<X)D= + 62° állandó forgatású terméket kapunk, op: 134—135 C°. Az anyalúgból 2(S),3(S)-borkősav felhasználásával a jobbraforgató izomert különítjük el, (a)o = — 62°. 7. példa 2-metil-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo [6,4-d]dibenzo[b,f] [1,4]oxazepin A) 2 g ll-metilaminoetil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepint feloldunk 12 ml metilénkloridban, majd 12 ml dimetilszulfoxidot és 5 ml trietilamint adunk az elegyhez. Az oldatot 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a feleslegben levő metilénkloridot és trietilamint vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A párlási maradékot 50 ml vízzel hígítjuk, az elegyet 1 órán keresztül állni hagyjuk, a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 100—102 C°. B) A fenti eljárással — (III) általános képletű reagensként metilénkloridot alkalmazva — az alábbi vegyületeket állítottuk elő: 2-metil-12-klór-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]tiazepin, op: 112—114 C°, 2-metil-1,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]tiazepin, op: 147—149 C°, 2,9-dimetil-1,2,3,13b-tetrahidro-9H-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]diazepin, op: 102C°. 8. példa 2-metil-l,2,6,13b-tetrahidro-imidazof3,4-dJ-dibenzo[b,f][l ,4]oxazepin 2 g ll-metilarninometil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepint feloldunk széndiszulfidban és az oldatot 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kivált terméket a 2-metil-3-tio-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l,4]oxazepint szűréssel elkülönítjük és azonnal feloldjuk tetrahidrofuránban. A tetrahidrofuránhoz hozzáadunk 1,4 g litiumalumíniumhidridet és az elegyet keverés közben 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet ezután 0 C°-ra hűtjük le, cseppenként 6 ml vizet adunk hozzá, 1 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk és a párlási maradékot etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 102—103,5 C° olvadáspontú tiszta végterméket kapunk. 5 9. példa l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d] dibenzo[b,f] [1,4]oxazepin 10 1 l-aminometil-10,1 l-dihidro-dibenzo[b,f][l,4]oxaze-pinből kiindulva az 1. példában megadott módon 1,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,f][l ,4]oxa-zepint állíthatunk elő. Olvadáspontja: 73—78 C°. 15 10. példa 2-metil-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo [b,f][l ,4]oxazepin 2,5 g ll-metilarninometil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f]-20 [l,4]oxazepin és 4 ml piridin 20 ml toluollal készített oldatához keverés közben lassan hozzáadjuk 0,9 g foszgén 20 ml kloroformmal készített oldatát. 10 perc múlva az oldószerek nagy részét kidesztilláljuk, és a visszamaradt oldatot 10 percig melegítjük 80 C° hőmérsékleten. A re-25 akcióelegyet ezután 50 ml 0,5 %-os ammóniumhidroxidoldatba öntjük és toluollal extraháljuk. Az extraptumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljukk. 2,0 g nyers 22-metil-3-oxo-l,2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo[b,/][l,0 oxazepintka-30 punk amelyet azonnal redukálunk litium-alumíniumhidriddel a 8. példa szerinti módon. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 10—103 C°-on olvad. 11. példa 35 2-metil-l, 2,3,13b-tetrahidro-imidazo[3,4-d]dibenzo [b,f][l ,4]oxazepin 4,7 g ll-metilaminometil-10,ll-dihidro-dibenzo[b,f][l,4]oxazepin 50 ml benzollal készített oldatához hozzá-40 adunk 1,8 ml piridint, azután 3 ml klórhangyasavmetilésztert. A reakcióelegyet 24 órán át forraljuk, azután szobahőmérsékletre hűtjük le és vízbe öntjük. Toluolos extrakció után az extraktumot 2 n kénsavval mossuk a piridin eltávolítása végett, azután az extraktumot vízzel 45 mossuk és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 4,2 g nyers 3-oxo vegyületet kapunk. E vegyületet litium-alumínium-hidriddel redukáljuk. 2,6 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 102— 103 C°-on olvad. 50 12. példa Tabletta készítése 2,9-dimetil-l,2,3,13b-tetrahidro-9H-imidazo[3,4-d]-55 dibenzo[b,f][l,4]diazepin, laktóz és Macrogol 6000 (6000—7500 mólsúlyú polietilénglikol) keverékét polivinilpirrolidon metilénkloridos oldatával granulálunk. A kapott masszát szitáljuk és szárítjuk. Ezután Primojel-t (100 glukóz-egységre számítva mintegy 25 karboximetil-60 részt tartalmazó, keményítőből készített nátrium-karboximetil-származék, gyártja a Schölten Chem. Fabr. N. V. cég, Hollandia) és magnéziumsztereátot adunk hozzá, és tablettává sajtoljuk. A tablettára bevonatot viszünk fel oly módon, hogy egy filmképző anyag oldatát 65 permetezzük a tablettára. 4