166348. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazolidin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 166348 4 szubsztituált szénhidrogéncsoportot jelent, vagy ha Y kénatomot jelent, akkor Zx és Z 2 együttesen szintén kénatomot jelentenek. Ilyen típusú (III) általános képletű vegyületre példaként a foszgént, a tiofoszgént, a halogénhangyasav -észtereket és a szénsavésztereket soroljuk fel, így a dietilkarbonátot, továbbá a karbamidot és a karbamidszármazékokat, így a tiokarbamidot vagy az N,N'karbonil-di-imidazolt, végül a széndiszulfidot. Célszerűen metilénhalogenidet vagy vizes formaldehid-oldatot alkalmazunk (III) általános képletű reagensként, mivel ezek segítségével közvetlenül az (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő. Ha reagensként olyan (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyekbenY oxigénatomot vagy kénatomot jelent, a reakcióban kapott vegyületet az (I) általános képletű vegyület előállítására redukálnunk kell. A redukálást tetszés szerinti redukálószerrel megvalósíthatjuk, így fémhidridekkel, például nátriumhidriddel, litiumalumíniumhidriddel vagy diboránnal. A redukciót adott esetben fémek vagy fémvegyületek jelenlétében végzett katalitikus hidrogénezéssel is megvalósíthatjuk. Ha Zx és/vagy Z2 halogénatomot jelent .akkora reagenseket célszerűen a reakció közben felszabaduló hidrogénhalogenid megkötésére alkalmas szer jelenlétében kondenzáljuk. Erre a célra rendszerint piridint vagy trietilamint alkalmazunk. A kondenzációs reakciót tetszés szerinti alkalmas oldószerben végrehajthatjuk. Ha (III) általános képletű vegyületként metilénhalogenidet alkalmazunk, akkor célszerűen aprótonos poláros oldószert, így dimetilszulfoxidot, szulfolánt vagy acetonitrilt használunk. A reakciót azonban adott esetben magában a reagensben — például metilénkloridban vagy vizes formaldehid-oldatban — további oldószer alkalmazása nélkül is megvalósíthatjuk. Ha (III) általános képletű vegyületként karbamidot használunk, akkor a (II) és (III) általános képletű vegyületeket olvadékban reagáltathatjuk egymással. A találmány szerinti eljárással készített vegyületek savaddíciós sóit ismert módon úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist gyógyászatilag alkalmazható sót képző savval, így sósavval, brómhidrogénnel, jódhidrogénnel, foszforsavval, ecetsavval, propionsavval, glikolsawal, maleinsavval, borostyánkősavval, borkősavval, citromsavval, aszkorbinsavval, szalicilsavval vagy benzoesavval reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmazható kvaterner ammóniumsóit úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületeket alkilhalogeniddel, például metiljodiddal vagy metilbromiddal reagáltatjuk. Célszerűen 5 az 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó kavaterner ammóniumsőkat készítjük el. Az (I) általános képletből megállapítható, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak. A találmány szerinti 10 eljárás az optikai antipódok elkülönítésére is kiterjed. A vegyületek rezolválását ismert eljárásokkal végezhetjük, megtehetjük azonban azt is, hogy a racém (II) általános képletű vegyületet rezolváljuk és az optikailag aktív termékkel hajtjuk végre a kondenzációs reakciót, 15 vagy a szintézis során kapott közbenső terméket választjuk szét optikai antipódokra. A kondenzációs reakció után az egyik vagy mindkét benzolgyűrűn levő szubsztituenseket módosíthatjuk, így a hidroxilcsoportokat acilezhetjük vagy alkilezhetjük, a 20 metoxicsoportokat hidroxilcsoportokká alakíthatjuk át. Az N2 -nitrogénatomon levő R 3 szubsztituenst az R 3 csoport helyett hidrogénatomot tartalmazó származék alkilezésével vagy aralkilezésével is kialakíthatjuk vagy a nitrogénatomot először acilezzük, majd az N-acü-szár-25 mazék karbonilcsoportját redukáljuk. Az R3 szubsztituensként alkil- vagy aralkilcsoportot tartalmazó vegyületeket ismert eljárásokkal szubsztituálatlan N2 -nitrogént tartalmazó vegyületekké alakítjuk 30 át; így például e vegyületeket egy klórhangyasavas észterrel melegítjük, majd az így kapott terméket hidrolizáljuk. A kiindulási vegyületként használt (II) általános képletű vegyületeket a 3 478 056 sz. Amerikai Egyesült 35 Államok-beli szabadalmi leírásban vagy az 1 229 253 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatjuk elő. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek antidepresszáns 40 hatással rendelkeznek. A vegyületek hatását a rezerpinnel kiváltott hipotermiával (testhőmérsékletcsökkenés) szemben kifejtett hatás vizsgálatával határoztuk meg. Vizsgáltuk a vegyü-45 let hatásos dózisát, továbbá meghatároztuk a toxicitásra jellemző LD50 értéket. Vizsgálataink eredményét az alábbi táblázatban mutatjuk be. A vegyület száma Szubsztituensek (I ált. képlet) Dózis mg/kg Rezerpin-hatás gátlása % LD60 akut tox. i. p. egéren X 1 R. Rs R3 Dózis mg/kg Rezerpin-hatás gátlása % 20 25% 1. =o H H -CH3 45 10 23% 18% 100 < 200 2. = s 6-CF3 H -CH3 15 32 26% 47% >300 3. NCH3 / H H -CH3 10 32 21% 63% 100 < 300 2
