166324. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-3-karbonsav- és cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására 6-amino-penám-3-, illetve 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsavból karboxilcsoportjuk foszforvegyülettel való megvédésével

5 166324 6 sonlókban, és az oldatot hozzáadjuk a III általános képletű vegyületet tartalmazó oldathoz. Úgy is eljárhatunk, hogy a III általános képletű vegyületet hozzáadjuk a II általános képletű vegyület sójához. A kiindulási anyagokat szobahőmérséklet alatt, előnyösen —50 és 0 C° között reagáltatjuk egymással. A II és III általános képletű vegyületek előnyös mólaránya 1: 0,5 és 1: 2 közé esik. Előnyösen a reakciót savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre, ezért a III általános képletű vegyületet tartalmazó oldathoz a II általános képletű vegyülethez szükségeshez képest csekély feleslegben alkalmazunk egy savmegkötőszert. A savmegkötőszer lehet például egy trialkilamin, N,N-dialkilanilin, piridin és homológjai, kinolin és homológjai, N-alkilmorfolin, N-alkilpiperidin, és különösen piridin, pikolinok, lutidinek, kollidinek, N,N-dimetilanilin stb. A III általános képletű vegyület oldószereként a fent felsoroltakon kívül benzol, toluol, xilol vagy etilacetát használhatók. A reakció gyorsan lezajlik, és a reakcióoldat színtelenné vagy halványsárgává válik. Ezután a reakciókeverékhez — 50 és + 50 Cc

közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a IV általános képletű vegyület reakcióképes származékát. A reakció ezen a hőmérsékleten 0,5—2 óra alatt végbemegy. A reakciót előnyösen savmegkötőszer jelenlétében végezzük, de mivel az első lépésben általában elég savmegkötőszert adtunk a keverékhez, nincs mindig szükség újabb savmegkötőszerre a befejező lépésben. Ezután a reakcióoldathoz vizet és/vagy alkoholt, például metilalkoholt, etilalkoholt, propilalkoholt vagy butilalkoholt adunk a foszforszármazék elbontására. Ezt a műveletet rendszerint szobahőmérsékleten vagy enyhe hűtés közben végezzük. Mint már említettük, a találmány révén penicillinek és cefalosporinok nagy tisztaságban és jó kitermeléssel állíthatók elő a találmány szerinti eljárással, amikor is a II általános képletű vegyületeket acilezés előtt új háromértékű foszforvegyületekkel védjük, és ezek a védő foszforszármazékok könnyen előállíthatók és könnyen eltávolíthatók. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárás gyakorlati végrehajtását a találmány korlátozása nélkül. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. /. példa 0,46 g 2-klór-4-metil-l,3,2-dioxafoszforánt feloldunk 7 ml metilénkloridban, és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 0,8 g N,N-dimetilanilint. A reakciókeverékhez ezután hozzáadunk 1 g 6*aminopenicillánsav-trietilaminsót, és 0,4 g N,N-dimetilanilinnak 7 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 10 percig 0°-on reagálni hagyjuk, majd hozzácsepegtetjük 0,63 g a-fenoxipropionilkloridnak 3 ml metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd ezen a hőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk, végül 10 ml vízbe öntjük. Húsz percig való keverés után a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 3 ml butilacetában oldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk 0,32 g káliumacetát tömény vizes oldatát, mire keverés közben fehér kristályok válnak ki. A kristályokat szűrőre visszük, és acetonnal mossuk. így 1,24 g (98%) a-fenoxi-etiIp2nicillin-káliumsót kapunk. Ezt vizes acetonból átkristályosítva 1,2 g (95%) 220°-on bomló kristályos termékhez jutunk. A termék infravörös 5 abszorpciós spektruma azonos a standard mintáéval. 2. példa 10 Az 1. példa szerint eljárva, de 2-klór-4-metil-l,3,2--dioxafoszforán helyett 2-klór-l,3,2-dioxafoszforinánból kiindulva 1,24 g (98%) nyers kristályos a-fenoxi-etilpenicillin—káliumsót kapunk. 15 3. példa 1 g 6-aminopenicillánsav 7 ml metilénkloriddal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,94 g trietilamint, 20 és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten 30 percig reagáltatjuk. A kapott víztiszta oldathoz 0,5 g dimetilklórfoszfitot adunk, és 30 percig állni hagyjuk. A kivált trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a leszűrt oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot fel-25 oldjuk 1,1 g dimetilanilinnak 10 ml metilénkloriddal készült oldatában, és az oldatot hozzácsepegtetjük 1 g oc-fenoxibutirilkloridnak 3 ml metilénkloriddal készült oldatához. Egy órai reagáltatás után a reakciókeveréket 10 ml vízbe öntjük, és a pH-ját 1,0-ra beállítva 15 percig 30 hidrolizáljuk. A szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz 3 ml butilacetátot és 1 ml acetont adunk. Az oldathoz 0,45 g finoman porított káliumacetátot adunk, mire fokozatosan fehér kristályok válnak ki. A kristályokat 35 szűrőre visszük, és acetonnal mosva 1,65 g (85,5%) a-fenoxi-propilpenicillin—káliumsót kapunk. Ebből vizes acetonból való átkristályosítással 215°-on bomló fehér kristályokhoz jutunk. Infravörös abszorpciós spektruma szerint a termék azonos a standard mintával. 4. példa A 3. példában leírt módon eljárva, de a dimetilklór-45 foszfitot 0,34 g dimetilfoszfmilkloriddal helyettesítve 1,6 g (82,7%) a-fenoxi-propilpenicjllin—káliumsót kapunk. , 50 5. példa 0,46 g 2-klór-4-metil-l,3,2-dioxafoszforánt feloldunk 7 ml metilénkloridban, és jéggel való hűtés közben hozzáadunk 0,8 N,N-dimetilanilint. Az így kapott oldat-55 hoz 0°-on hozzáadjuk 1 g 6-aminopenicillánsav-trietilaminsónak és 0,4 g N,N-dimetilanilin 7 ml metilénkloriddal készült oldatának a keverékét. Tíz percig tartó reagálás után a reakciókeverékhez hozzácsepegtetjük 0,77 g 3-fenil-5-metil-izoxazol-4-ilkarbonilkloridnak 3 ml 60 metilénkloriddal készült oldatát. A reakciókeveréket 30 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 30 percig reagáltatjuk. Ezután 10 ml vízbe öntjük, 15 percig keverjük, a szerves réteget elválasztjuk, vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A mara-65 dékot 3 ml butilacetát, 1 ml aceton és 1 csepp víz hozzá-3