166316. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 7-(2-cianometiltio)- acil-amino- 3-metil-CEF-3-ÉM- 4-karbonsavak előállítására
166316 5. példa 7- { 2-[ (Ciánoméul) -tio]-acetilamino } -cefalosporánsav 7-Aminocefalosporánsavat használva 7-amino-3-dezacetoxi-cefalosporánsav helyett a 4. példában 7-{2--t(cianometil)-tio]-acetilamino}-cefalosporánsavat és annak kristályos káliumsóját kapjuk. Az utóbbi bomlás közben 168—170°-on olvad. 6. példa DL-2-[ (Ciánoméul) -tioJ-2-fenilecetsav 16,8 g (0,1 mól) DL-2-feniltioecetsavat és 22,7 g (0,225 mól) trietilamint feloldunk 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban. Az oldatot 0—5°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 7,54 g (0,1 mól) klóracetonitril oldatát. A keveréket 3 óra hosszat 0— 5°-on keverjük, majd szobahőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután az oldatot bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, az oldatot 2 n sósavval megsavanyítjuk, és éterrel néhányszor extraháljuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. 20,6 g kikristályosodó cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 110—112°. Benzolból átkristályosítva a kapott sav 114°-on olvad. 7. példa 7-DL-2-[ (Ciánoméul) -tio] -2-fenilacetamido-cefalosporánsav 1,1 g (0,054 mól) DL-a-(cianometiltio)-fenilecetsavat 12,5 ml dioxánban oldunk. Hozzáadjuk 0,98 g 2,4-dinitrofenolnak 12,5 ml dioxánnal készült oldatát, a keveréket jeges vízzel hűtjük, és hozzáadunk 1,08 g diciklohexilkarbodiimidet. Hűtés közben 30 percig és szobahőmérsékleten 30 percig való keverés után a kivált csapadékot (1,1 g diciklohexilkarbamid) szívással kiszűrjük. A szüredéket szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékhoz hűtés közben hozzáadjuk 1,36 g (0,05 mól) 7-aminocefalosporánsavnak és 1,06 g trietilaminnak 12,5 ml metilénkloriddal készült oldatát. A keveréket szobahőmérsékleten 16 óra hosszat keverjük. A csekély zavarosságot szűréssel eltávolítjuk, és az oldatot lassan hozzáadjuk 200 ml élénken kevert hideg éterhez. Szívással való szűrés után a szűrőn maradt anyagot kevés metilénkloridban oldjuk, és a fent leírt módon ismét kicsapjuk. 1,7 g 7-{DL-2-[(cianometil)-tio]-2--fenilacetamido } -cefalosporánsav-trietilaminsót kapunk. Vékonyréteges kromatogramja szerint a termék csak nyomokban tartalmaz dinitrofenolt. A szabad sav előállítására 1,6 g trietilaminsót 40 ml vízben oldunk, fölérétegzünk etilacetátot, és hűtés és keverés közben 2 n sósavval megsavanyítjuk. A rétegeket elválasztjuk, a vizes réteget többször etilacetáttal extraháljuk, az egyesített kivonatokat háromszor vízzel mossuk, aktívszénnel kezeljük, és magnéziumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. A viszkózus maradékot 25 ml metilénkloridban oldjuk, és az oldatot 200 ml élénken kevert petroléterbe öntjük. 0,9 g 7-{DL-2--[(cianometil)-tio]-2-fenilacetamido } -cefalosporánsav csapódik ki. A káliumsó előállítására 0,8 g savat 10 ml metanolban oldunk, és hozzáadunk 1,25 ml 2 n n-butanolos káliumhidroxid-oldatot. A csekély zavarosságot kiszűrjük, és az oldatot lassan hozzáöntjük 200 ml élénken kevert 5 éterhez. 0,75 g káliumsót kapunk. Ez bomlás közben 60° alatt olvad. A 4., 5. és 7. példával analóg módon állíthatók elő a következő szubsztituenseket tartalmazó I általános képletű vegyületek. Az Rx jel valamennyi példában hidro-10 génatomot képvisel. 15 20 25 30 45 Példa R2 Rs R X Olvadáspon 8. —C 6H 5 H K CH3 COO— 174° 9. H -CH3 H CH3 COO— (bomlik) 100° 10. H -CH3 K CH3 COO— (bomlik) 150° 11. -CH3 H H CH3 COO— (bomlik) 51° 12. -CH3 H Na CH3 COO— 134° (bomlik) A 8—12. példákban a kitermelés megfelel a megfelelő 4., 5. és 7. példákban elért kitermelésnek. 13. példa Intramuszkuláris injekciók készítésére alkalmas steril port készítünk a következő alkotórészekből: 7- { 2-[(cianometil)-tio]-acetamido } -35 -cefalosporánsav, steril 250 mg lecitinpor, steril 50 g nátriumkarboximetilcellulóz, steril 20 g A steril porokat aszeptikusán összekeverjük, és steril ampullákba töltjük, majd az ampullákat lezárjuk. 1 ml 40 injekcióra alkalmas vizet adva az ampullába intramuszkuláris injekcióra alkalmas szuszpenziót kapunk. A fenti mennyiségből 1000 ampulla tölthető meg 250— 250 mg hatóanyagot tartalmazó keverékkel. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új szubsztituált 7-[(2-cianometiltio)-acilamino]-3-metil-cef-3-ém-4-50 -karbonsavak előállítására — ebben a képletben R hidrogén- vagy alkálifématomot vagy a sav hidrogénionjával együtt addíciós sót alkotó amint, előnyösen trietilamint jelent, R2 és R 3 egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 55 kevés szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelentenek, és X hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy 11 általános képletű vegyü-60 letet — ebben a képletben X és R a fenti jelentésűek — egy III általános képletű savval vagy reakcióképes származékával reagáltatunk — ebben a képletben R2 és R 3 a fenti jelentésűek — . 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód-65 ja azzal jellemezve, hogy olyan III általános képletű 3
