166314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabadon gördülő kristályos 7- alfa-amino-alfa- 1,4-ciklohexadienil-acetilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav előállítására

3 166314 4 Ehhez az oldathoz bázist adunk az epicillin kicsapására. A kicsapáshoz erős bázist, előnyösen alkálifémhidroxidot, például nátriumhidroxidot használunk. Előnyösen 5 n vizes oldatot használunk. A kicsapás 2,8— 3,0 pH-n történik, de a teljes kicsapás eléréséhez lúgot adunk az oldathoz, amíg annak pH-ja mintegy 4 lesz. Az epicillin kicsapására használt bázisos oldatot előnyösen az epicillint és felületaktív szert tartalmazó oldat hőmérsékletére hűtjük. Azt találtuk, hogy a legjobb eredményt akkor kapjuk, ha kicsapáskor mindkét oldat hőmérséklete 15—20 C°. Kívánatos lehet azonban, hogy az epicillint tartalmazó oldat hőmérsékletét a készítés során a bázissal való kicsapás előtt alacsonyabb értéken, például kb. 5 C°-on tartsuk. A bázis hozzáadásakor az új kristályos alak kicsapódik. Ezután a kristályokat szűréssel elválasztjuk, mossuk, és szárítjuk. További termék nyerhető ki az anyalúgból. Az így képződött kristályok nem tűalakúak, hanem inkább gömb- vagy kockaalakúak. Az epicillin szabadon gördül, és tablettázó gépekben könnyen, közvetlenül tablettákká sajtolható vagy kapszulatöltő gépekben feldolgozható. A szabadon gördülő, felületaktív anyaggal kezelt epicillin biológiai aktivitása azonos a tűalakú kristályos formáéval. A következő példák szemléltetik a találmányt. 1. példa 100 g tűalakú kristályos, nem szabadon gördülő epicillint 400 ml hideg desztillált vízben diszpergálunk. A diszperzió hőmérsékletét jégfürdőn 5 C° alatt tartjuk. Percenként 3 ml sebességgel 79 ml 5 C°-ra hűtött 5,5 n kénsavat adunk hozzá, mire 1,5 pH-jú tiszta oldat keletkezik. Az oldathoz hozzáadjuk 4 g cetilpiridiniumklorid 100 ml desztillált vízzel készített oldatát, és 20 C°-ra hagyjuk melegedni. Erélyes és folytonos keverés közben 7 ml sebességgel 5 n nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. A kicsapódás 2,3 pH-nál kezdődik, és további, összesen 84 ml lúgot adunk hozzá a teljes kicsapódás eléréséhez. A végső pH 4,0. A csapadékot zsugorított üvegszűrőre visszük. A szabadon ömlő anyagot háromszor 100 ml desztillált vízzel, majd háromszor 100 ml acetonnal mossuk. A nedves szűrőlepényt 12 órán át szobahőmérsékleten 710 Torr nyomáson szárítjuk. A megszárított anyagot átnyomjuk egy 0,8 mm lyukbőségű szitaszűrőn az agglomerált anyag szétbontására. Az epicillint szabadon gördülő gömbalakú kristályok formájában kapjuk. Kitermelés: 85—90%. 2. példa 100 g tűalakú kristályos epicillint mechanikus keverővel jégfürdőn 400 ml 5 C° alatti hőmérsékletű desztillált vízben diszpergálunk. A hőmérsékletet 5 C° alatt tartva, folytonos keverés közben percenként 1 ml sebességgel 90 ml hideg 5 n kénsavat adunk hozzá. Az epicillin feloldódik, és az oldat pH-ja 1,5. 4 g cetilpiridiniumkloridot melegítés közben 80 ml desztillált vízben oldunk, majd az oldatot feltöltjük 100 ml-re. Az oldatot 5 C° alá hűtjük, és hozzáadjuk a savas oldathoz. Percenként 7 ml sebességgel 5 C°-os 5 n vizes nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá a 4,0 pH eléréséig (83,5 ml szük-A kiadásért felel: a Kőzgazd séges). A keverést 5 percig folytatjuk a teljes kicsapódás elérésére. A kristályokat zsugorított üvegszűrőn szűrjük, majd részletekben összesen 250 ml hideg desztillált vízzel 5 mossuk. A kristályokat közel szárazra szívatjuk, majd részletekben összesen 200 ml 5 C°-os acetonnal mossuk. A kristályokat szárazra szívatjuk, majd Petri-csészékben vékony rétegekben szétterítjük, és vákuum szárítószekrényben 35 C°-on 750 Torr nyomáson szárítjuk. A meg-10 szárított anyagot átnyomjuk egy 0,4 mm lyukbőségű szitán az agglomerátum szétbontására. A szárított anyag hozama 84 g. Az így kapott epicillin finomabb, mint az eredeti anyag, gömbölyűbb kristályokból áll, és szabadon gördül, ellentétben az eredeti összetapadó 15 anyaggal. A kezelt epicillinhez 3% alginsavat adunk, és tablettázógépen 7,1 mm konkáv bélyeggel tablettázzuk. A tabletták keménysége 5 Strong—Cobb-egység, szétesési ideje 2 perc. 20 3. példa A 2. példa szerint eljárva, de cetilpiridiniumklorid helyett 1%-os benzalkóniumklorid-oldatot használunk, így jól ömlő kristályos epicillint kapunk. Kitermelés 25 85—90%. 4. példa A 2. példa szerint járunk el, de etilpiridiniumklorid helyett 0,5%-os tetradeciltrimetilammóniumbromid-30 oldatot használunk. A kapott epicillin jobban gördül, mint a kiindulási anyag. Kitermelés 80—90%. Szabadalmi igénypontok: 35 1. Eljárás nagy gördülékenységű 7-a-amino-a-l,4--ciklohexadienil-acetilamino-2,2-dimetil-penám-3-karbonsav előállítására azzal jellemezve, hogy tűkristályos 7-a-amino-a-1,4-ciklohexadienil-acetilamino-2,2--dimetil-penám-3-karbonsav 2-nél kisebb, előnyösen 40 1,5 pH-jú vizes—savas oldatához 0,1—1,0 súly/térfogat % kationos felületaktív szert adunk, és a 15— 20 C°-os oldat pH-ját vizes bázisoldat hozzáadásával 2—5 pH-ra beállítva, a terméket kicsapjuk és elkülönítjük. 45 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bázisként nátriumhidroxidoldatot használunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kationos felületaktív 50 szerként vegyes alkil- vagy vegyes alkil-aralkil kvaterner ammóniumhalogenidet használunk. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kationos felületaktív szerként egy heterociklusos amin kvaterner sóját hasz-55 náljuk. 5. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kationos felületaktív szerként cetilpiridiniumkloridot, benzalkóniumkloridot vagy tetradeciltrimetilammóniumbromidot használunk. 60 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kationos felületaktív szerként cetilpiridiniumkloridot használunk. ági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 2 76.2743.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: BenkŐ István igazgató