166313. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6,7-benzomorfán-származékok és sóik előállítására
17 166313 18 hatóanyag mellett adott esetben alkalmas adalékanyagokat, így kalciumkarbonátot, keményítőt; laktózt; talkumot, magnéziumsztearátot, akaciagumit stb. is tartalmathatnak. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárás bemutatására — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példákat ismertetünk. 1. példa 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6,7--benzomorfán a)2'-hidroxi-2-[4"-(p-fluorfenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butii]-5-metil-6'•'/' ,-benzomorfán 0,8 g 2'-hidroxi-5-metil-6,7-benzomorfán, 0,5 g nátriumhidrogénkarbonát, 1,06 g 4-(p-fluorfenil)-4,4-etiléndioxi-1-klórbután és 15 ml dimetilformamid elegyét 3,5 órán keresztül 130—155 C°-on keverjük, majd a kivált csapadékot szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva a dimetilformamidot eltávolítjuk, majd a párlási maradékhoz vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az extraktumot mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, végül szűrjük. A szűrletet szárazra párolva — viszkózus folyadék formájában — 2'-hidroxi-2-[4"-(p-fluorfenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butirj-5-rnetil-6,7-benzornorfánt kapunk. Hozam: 93%. Infravörös spektrum (folyadékban) sávok (cm-1 ): 1600, 1580, 1505, 1220, 1155, 1040, 840. b) 2'-hidroxi-2-fy-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 1,7 g 2'-hidroxi-2-[4"-(p-fluorfenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil]-5-metil-6,7-benzomorfán, 8 ml metanol, 4 ml víz és 0,8 ml tömény sósav elegyét 1 órán keresztül 79—81 C°-on keverjük, 0,05 g csontszénnel kezeljük, majd szűrjük. A szűrletet a metanol eltávolítására vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot vizes ammóniumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat szárazra párolva nyersterméket kapunk, amelyet acetonból kristályosítunk át. Ilyen módon 169,5—171,5 C° olvadáspontú 2'-hidroxi-2--[y-(p-fluorbenzoil)-n-propii]-5-metil-6,7-benzomorfánt állíthatunk elő. Hozam: 89%. Infravörös spektrum (paraffinban) sávok (cm"1 ): 1690, 1600, 1505 Elemzés: C23 H 26 N0 2 F számított: C% 75,17, H% 7,13, N% 3,81; talált: 74,93, 7,15, 3,77. 2. példa 2-[y- (p-fluorbenzoil) -n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán a.)2-[4"-(p-fluorfenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butil]-5-metil-6,7-benzomorfán 1,87 g 5-metil-6,7-benzomorfán, 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát, 2,45 g 4-(p-nuorfenü)-4,4-etiléndioxi-l-klórbután és 20 ml dimetilformamid elegyét 4 órán keresztül 110—145 C° közötti hőmérsékleten keverjük, majd az elegyet addig pároljuk vákuumban, amíg a dimetilformamid legnagyobb része el nem távozik. Az elegyhez ezután vizet adunk és többször benzollal extraháljuk. Az extraktumokat vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, végül szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 2-[4"-(p-fluorfenil)-4",4"-etiléndioxi-n-butü>5-metil-6,7-benzomorfánt kapunk. Hozam: 88%. Infravörös spektrum (folyadékban) sávok (cm-1 ): 1600, 1502, 1220, 1158, 1040, 840, 760, 5 680. b) 2-fy- (p-fluorbenzoil) -n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfán 3,6 g 2-[4"-(p-fluorfenil)-4",4"-etiléndioxi-n-buti>5--metil-6,7-benzomorfán, 40 ml metanol és 15 ml víz 10 elegyéhez hozzáadunk 5 ml sósavat. A kapott elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, csontszénnel kezeljük és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, a párlási maradékot vizes ámmóniumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. Az 15 extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és szűrjük. A szűrletet bepároljuk, majd a párlási maradékot vákuumban desztilláljuk. Ilyen módon 170—198/0,3 Hgmm forráspontú 2-[y-(p-fluorbenzoü)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorfánt állíthatunk elő. Ho-20 zam: 90%. Infravörös spektrum (folyadékban) sávok (cm"1 ): 1678, 1592, 1230, 1156, 837, 760. f Az előállított szabad bázist száraz sósavgázzal reagáltatva sósavas só készíthető. A sót aceton-metanol elegy-25 bői átkristályosítva 219—220 C° olvadáspontú 2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-5-metil-6,7-benzomorian-hidrokloridot állítottunk elő. Infravörös spektrum (paraffinban) sávok (cm-1 ): 1688, 1600. 30 Elemzés: C23 H 27 NOFCl számított: C% 71,21, H% 7,01, N% 3,61; talált: 71,20, 6,98, 3,51. 35 3. példa 2-(y-benzoil-n-propil)-5-metil-6,7-benzömorfán 0,47 g 5-metil-6,7-benzomorfán, 0,3 g nátriumhidrogénkarbonát és 10 ml dimetilformamid elegyéhez hözzá-40 adunk 0,46 g y-klórbutirofenont, majd az elegyet 4 órán keresztül 130—160C°-on melegítjük. A fenti idő eltelte után az elegyet a dimetilformamid eltávolítására bepároljuk, majd vizet adunk hozzá és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot mossuk, megszárítjuk és szűrjük. 45 A szűrletet csontszénnel kezeljük és szárazra pároljuk, majd a maradékot száraz sósavgázzal reagáltatva a reakcióterméket sósavas sóvá alakítjuk. A hidrokloridot aceton-etilacetát elegyből átkristályosítva 218—221 C° olvadáspontú 2-(y-benzoil-n-propil)-5-metil-6,7 benzo-50 morfán-hidrokloridot állíthatunk élő. Hozam: 87%. Infravörös spektrum (paraffinban) sávok (cm"1 ): 2500 (széles), 1685, 1598, 1580, 1212. 55 4. példa 2'-hidroxi-2-[y-(p-fluorbenzoil)-n-propil]-6,7-benzomorfán a)2'-hidroxi-2-[4"-(p-fluorfenil)-4",4"-etiléndioxi-n-60 -butil]-6,7-benzomorfán 0,45 g 2'-hidroxi-6,7-benzomorfán, 0,3 g nátriumhidrogénkarbonát és 10 ml dimetilformamid elegyéhez hozzáadunk 0,64 g 4-(p-fluorfenil)-4,4-etiléndioxi-l-brómbutánt. A kapott elegyet 3,5 órán keresztül 65 130—150 C°-on keverjük, majd a kivált csapadékot szűr-9
