166299. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pivaloil-fenil-karbonsav-származékok előállítására
166299 3 4 leteket önmagában ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Az utóbbi eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületek új anyagok. A (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy (IV) általános képletű vegyületeket — ahol R 1, R 2 , R 3 és R4 jelentése a fenti — közömbös szerves oldószerben, szabad gyököket képező katalizátor jelenlétében brómozunk vagy klórozunk. Á reakcióban brómozószerként brómot, N-bróm-szukcinimidet, N-bróm-ftálimidet vagy N-bróm-acetamidot használhatunk fel; előnyösen N-bróm-szukcinimidet alkalmazunk. Klórozószerként célszerűen klórt, N-klór-szukcinimidet, N-klór-ftálimidet vagy N-klór-acetamidot alkalmazhatunk; a legelőnyösebb klórozószernek az N-klór-szukcinimid bizonyult. Szabad gyököket képező katalizátorokként előnyösen szervetlen vagy szerves peroxidokat, például benzoilperoxidot használunk fel. A klórozást, illetve a brómozást ultraibolya fény alkalmazásával is végrehajthatjuk. A klórozás, illetve brómozás során oldószerként halogénezett szénhidrogéneket, például metiléndikloridot, kloroformot vagy széntetrakloridot, továbbá aromás szénhidrogéneket, például benzolt alkalmazhatunk. A reakciót 50 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajtjuk végre. A reakció 12—48 órát, rendszerint 8—25 órát vesz igénybe. A fenti eljárással kapott (III) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Az utóbbi eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket például az 1. példa a) bekezdésében leírt eljárással állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek rendkívül előnyös farmakodinamikus tulajdonságokkal rendelkeznek. Az (I) általános képletű vegyületek — a hím albínó patkányokon végzett farmakológiai kísérletek alapján — nagymértékben csökkentik a vérszérum lipoid-szintjét. A farmakológiai kísérletek során a vérszérum koleszterin- és triglicerid-szintjének változását mértük. Az (I) általános képletű vegyületek ennek megfelelően lipoidszint-csökkentő — elsősorban koleszterin- és trigliceridszint-csökkentő — hatóanyagokként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket 75—2500 mg-os napi dózisban adhatjuk be. Ezt a hatóanyagmennyiséget előnyösen napi 2—4,egyenként 18,75,illetve 1250mg-os részletben adagoljuk. Az (I) általános képletű hatóanyagokat nyújtott hatású készítmények formájában is beadhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban, vagy gyógyászatilag alkalmazható hígító- és/vagy hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké, például tablettákká vagy kapszulákká alakíthatjuk. Az Rx helyén hidrogénatomtól eltérő jelentésű Rx csoportot tartalmazó (I), (II), illetve (III) általános képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ennek megfelelően tiszta optikai izomerek vagy racemátok formájában képződhetnek. Az optikailag aktív vegyületeket önmagában ismert módon, például a racemátok rezolválásával állíthatjuk elő. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és R 4 metil-csoportot, míg Rx hidrogénatomot vagy metil-csoportot jelent, és R 2 jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa p-Pivaloil-fenilecetsav a) p-Pivafoil-toluol 15 28,5 g magnéziumforgács 150 ml toluollal készített szuszpenziójához nitrogénatmoszférában 10 ml 4-bróm-toluol 650 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. Az oldatot részletekben adagoljuk; az ol-20 dat utolsó részletét olyan sebességgel csepegtetjük be, hogy a reakcióelegy állandó enyhe forrásban legyen. Az adagolás után az elegyet további 1,5 órán át forraljuk, majd a kapott Grignard-oldatot 128 g pivaloilklorid 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített hideg ol-25 datába csepegtetjük. A csepegtetés sebességét úgy szabályozzuk, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 0 C° és — 5 C° között maradjon. Az adagolás után az oldatot 1,5 órán át 0 C°-on, majd 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük, és 100 ml 2n sósav-30 oldat beadagolásával hidrolizáljuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázishoz 200 ml étert adunk. A szerves fázist 100 ml 2n sósavoldattal, 100 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 100 ml telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, 35 vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert vákuumban lepároljuk. Az így 84% hozammal kapott p-pivaloil-toluol forráspontja 80—84 C°/0,7 Hgmm; n21 = 1,5108. b) OL-Bróm-p-piva/oil-toluol 157,8 g N-bróm-szukcinimid, 4 g benzoilperoxid és 150 ml széntetraklorid elegyéhez 156,3 g p-pivaloil-45 -toluolt adunk, és az elegyet 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrőlepényt széntetrakloriddal mossuk. A szűrletet egyesítjük a mosófolyadékkal, az oldószert lepároljuk, és az olajos maradékot vákuumban desztilláljuk. A 60% hozammal kapott 50 a-bróm-p-pivaloil-toluol forráspontja 124—132 C°/0,7 Hgmm; n22 = 1,5546. A termék 96% monobróm-vegyületet és 4% dibróm-vegyületet tartalmaz. 55 c) p-Pivaloil-fenil-acetonitril 34,3 g nátriumcianid 40 ml vízzel készített, 50 C°-os oldatába a fenti lépésben kapott oc-bróm-p-pivaloil-toluol 85 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük olyan 60 ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 50 C° maradjon. Az adagolás után az elegyet 4 órán át forraljuk, majd az etanol fölöslegét vákuumban lepároljuk, és a maradékot éter és víz keverékével keverjük össze., A fázisokat elválasztjuk egymástól. Az éteres fázist hideg, 65 50%-os, vizes kénsavoldattal, vízzel, végül vizes nát-2
