166287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-karboxi-alfa-fenil-/vagy -tienil/ -acetilamino- és 6 alfa-karboariloxi /vagy -karbo-indaniloxi/-alfa-fenil-/vagy -tienil/-acetil-amino penam-3-karbonsav-származékok előállítására

3 166287 4 stabil éteres oldatot közvetlenül felhasználhatjuk acilezésre, vagy használat előtt egy bizonyos időtartamig tárolhatjuk előnyösen jéghűtés közben. Az oldószerként alkalmazható éterek magukba foglalják az izopropilétert, dietilétert, tetrahidrofuránt és a dioxánt, azonban az izopropiléter lényeges előnyöket biztosít, 5 mind a kényelem, mind a hatásosság szempontjából. Az előzőekben leírt módon előállított éterben lévő savkloridokat ezután izolálás nélkül közvetlenül felhasználhatjuk a 6-amino-penicillánsav acilezésére tömény és híg vizes oldatban egyaránt. A savklorido- 10 kat előnyösen 1—3 mólarányban alkalmazhatjuk a 6-amino-penicillánsav mennyiségére nézve, kisebb arány csökkent kitermelést eredményez. A savkloridok éteres oldatát vízzel nem elegyedő oldószerrel, pl. hexánnal hígíthatjuk, ezáltal az acilezési eljárás során 1

5 az éteres fázisba belépő vizzel reagáló savklorid vesztesége csökken. A 6-amino- penicülánsav vizes oldatát az acilezés előtt vagy az acilezés folyamán hígíthatjuk, különböző térfogatú inert hígítószerrel, mint pl. acetonnal, 2C) ilymódon csökken a penicilloinsav képződése és a penicillinek vizes oldatban való kezelésekor mindig fellépő nem kívánatos mellékreakciók aránya. Az acilezést -20° és 30°C közötti hőmérsékleten végezzük, az alacsonyabb hőmérséklet gyakran a tiszta 25 termék nagyobb kitermelésének kedvez. Az acilezést 5-9 közötti pH tartományban hajtjuk végre, az optimális kitermelést 6—8 közötti pH tartományban kapjuk. Az acilezés folyamán a pH értéket megfelelő bázisok, mint pl. alkáli-fém-hidrogén karbonátok,- 30 karbonátok és -hidroxidok adagolásával stabilizáljuk. A vizes 6-amino-penicillánsav acilezésének körülményei között, az éterben lévő mono-klorid feltehetően karboxilát anionként a vizes fázisba extrahálódik. Annak ellenére, hogy a mono-kloridok a vizzel 5 szemben különösen erős reaktivitást mutatnak azaz abban rövid idő alatt teljesen elhidrolizálnak, a Schotten-Baumann reakció szelektivitása elegendő ahhoz, hogy a 6-amino-penicillánsav amino-csoportjának acilezése j ó hatásfokkal végbemenjen. 40 Mint korábban már megjegyeztük, a savkloridok, pl. a fenilmalonsav monokloridja, izolálása szükségtelen és rendszerint káros, a monoklorid instabilitása következtében. A fenilmalonsav monokloridja, amennyiben a stabilizáló hatású éteres oldatot eltávo- 45 lítjuk, fenilmalonsavra és a megfelelő disavkloridra diszproporcionálódik. A találmányt a következő példák magyarázzák. 1. példa 72 g (0,40 mól) fenilmalonsavat, 52,4 g (0,44 mól) tionilkloridot és 0,070 ml dimetilformamidot 450 ml izopropiléterben összekeverünk és két órán keresztül visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. A kapott fenilmalonsav-monoklorid oldatát lehűtjük és inert gázatmoszférában felhasználásig tároljuk. 64,8 g (0,3 mól) 6-amino-penicillánsavat 500 ml vízben feloldunk és 72 ml 4 n nátriumhidroxid oldat hozzáadásával az oldat pH értékét 7,0-re állítjuk. Ezután a fent előállított fenilmalonsav-monoklorid oldatát erélyes keverés közben egy óra alatt hozzáadjuk. Az adagolás folyamán 150 ml acetont is adunk hozzá és a pH értéket 300 ml 4 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 6,5-7,5 között tartjuk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket további 15 percig keverjük, mely idő alatt a pH értéket 7,0-n stabilizáljuk. Az oldat az a-karboxi-benzil-penicillin dinátriumsóját tartalmazza. 2. példa 0,40 mól az 1. példa szerint előállított fenil-malonsav-monokloridhoz 53,6 g (0,40 mól) 5-indanolt adunk. A keveréket két órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük, %y a 2-fenil-2-(5-indaniloxikarbonil)- ecetsavat közel kvantitatív kitermeléssel kapjuk. Ezt a terméket a következő módon izolálhatjuk, vagy alakíthatjuk át közvetlenül a savkloriddá. A fenti monoészter oldatához 52,4 g (0,44 mól) tionilkloridot adunk és a keveréket két órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük, s %y közel kvantitatív kitermeléssel 2-fenil-2-(5-indaniloxikarbonil)acetilkloridot kapunk. Lehűlés után, az oldat térfogatát csökkentett nyomáson a felére csökkentjük. 75,6 g (0,35 mól) 6-amino- penicillánsavat 200 ml vízben feloldunk, hozzávetőlegesen 75 ml 4 n nátriumhidroxid hozzáadásával a pH-t 7,5-re állítjuk, s közben a hőmérsékletet 10-15°C-on tartjuk. Ehhez az oldathoz 200 ml acetont adunk. A hőmérsékletet 10-15 °C között tartva, a fent előállított 2-fenil-2--(5-indaniloxikarbonil)- acetilklorid izopropiléteres oldatát adjuk hozzá keverés közben 30 perc alatt. A pH értékét további 160 ml 4 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 6,5-n tartjuk. A reakció elegyet a hozzáadagolás után még további 10 percig keverjük. A kapott oldat az a-(5-indaniloxikarbonil)- benzilpenicillin mono-nátriumsóját tartalmazza. 3. példa 18,6 g (0,1 mól) 3-tienilmalonsavat, 13,1 g (0,11 mól) tionilkloridot és 0,020 ml dimetilformamidot 100 ml izopropiléterben keverünk és másfél órán át visszafolyató hűtőt alkalmazva melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük és inert gázatmoszférában felhasználásig tároljuk. 16,2 g (0,075 mól) 6-amino- penicillánsavat 125 ml vízben feloldunk, 18 ml 4 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával az oldat pH-ját 7,0-re állítjuk. Ezt és a következő műveleteket 0 és 5 C közötti hőmérsékleten végezzük. Ezután a fent elkészített 3-tienilmalonsav- monoklorid oldatát adjuk hozzá fél óra alatt erélyes keverés közben. Az adagolás közben 40 ml acetont adunk hozzá és á pH értéket 75 ml 4 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 6,5 és 7,5 között tartjuk. Az adagolás befejezése után, a reakciókeveréket még további 10 percig keverjük, s ezalatt a pH értékét 7,0-n stabilizáljuk. Az oldat az a-karboxi-3--tienilmetil-penicillánsav dinátriumsóját tartalmazza. 4. példa 43,2 g (0,20 mól) 6-amino-penicillánsavat 500 ml vízben feliszapolunk, és nátriumhidrogénkarbonátoldatot adunk hozzá, míg a pH 6,3-ra emelkedik. A keveréket ezután 0°C-ra lehűtjük és fenilmalonsav mono-kloridoldatot adunk hozzá 15 perc alatt erélyes keverés közben. A hozzáadagolás folyamán a pH