166271. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azol-származékok előállítására
17 166271 18 képletnek megfelelő' R2 és/vagy R 3 csoportokban levő klór-, bróm- vagy jódatomokat hidrogénre cseréljük ki olyan módon, hogy a megfelelő halogén-vegyületeket a megfelelő szerves fém-vegyületekké, például Grignard-vegyületekké alakítjuk át, és utóbbiakat vízzel vagy h% savval hidrolizáljuk. Olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben A, R1 és Z jelentése a fenti, míg az R 2 és/vagy R 3 csoportok szabad hidroxil-, merkapto-, amino- vagy monoalkil-amino-csoportokat tartalmaznak, a megfelelő alkoxi-, alkil-merkapto-, monoalkil-amino- vagy dialkil-amino-vegyületekké alkilezhetjük, illetve a megfelelő aciloxi-, acil-merkapto- vagy acü-amidovegyületekké acilezhetjük. Az alkilezést az irodalomban leírt módszerekkel, alkilezőszerrel végzett kezelés útján folytathatjuk le. Az O- és S-aücilezéshez a kiindulási anyagokat célszerű először bázis, például nátrium-hidroxid hozzáadásával a megfelelő sókká alakítani. Alkilezőszerként például a következő vegyületeket használhatjuk fel: alkil-halogenidek, így metil-klorid, metil-bromid vagy metil-jodid, etilklorid, etil-bromid vagy etil-jodid, n-propil-klorid, n-propil-bromid vagy n-propil-jodid, izopropil-klorid, izopropü-bromid vagy izopropil-jodid, n-butil-klorid, n-butil-bromid vagy n-butil-jodid vagy a megfelelő dialkil-kénsavészterek vagy alkil-szulfonsavészterek, például dimetil-szulfát, dietil-szulfát, metil-p-toluolszulfonsavészterek. Diazo-vegyületek, így diazo-metán is számításba jönnek az 0-, illetve S-alkilezéshez. Amino-vegyületek a megfelelő alkoholokkal, például metanollal vagy etanollal is alkilezhetők Raney-nikkel jelenlétében, vagy formaldehiddel vagy acetaldehiddel hidrogén vagy hangyasav jelenlétében végzett redukció útján. Ha hidrogén jelenlétében dolgozunk, cél' szerű a fentebb megnevezett katalizátorok valamelyikénekjelenlétében végezni a reakciót. Oldószerként például vizet, illetve vizes nátronlúgot, alkoholokat, így metanolt, etanolt vagy n-butanolt, szénhidrogéneket, így benzolt vagy xilolt, étereket, így tetrahidrofuránt vagy a felsorolt oldószerek elegyeit használhatjuk. Az alkilezéseket előnyösen körülbelül -10 Crf és körülbelül +150 C° közötti, különösen szobahőmérséklettől a reakció forráspontjáig terjedő hőmérsékleten folytatjuk le. Ha olyan kiindulási vegyületeket használunk, amelyeknek képletében R1 szabad karboxil-csoportot jelent, egyidejűleg észterezést is végezhetünk, ha a reakcióelegy pH^át nem tartjuk erősen lúgos értéken. Acilezést célszerűen karbonsavakkal vagy karbonsav-származékokkal végzünk. Karbonsav-származékokként például karbonsav-észterek, karbonsavanhidridek (például ecetsavanhidrid) vagy karbonsavhalogenidek, mint -kloridok, -bromidok, vagy -jodidok (például acetil-klorid, -bromid vagy -jodid) jönnek számításba. A karbonsav-felesleget oldószerként használhatjuk, vagy pedig inert oldószer jelenlétében, így benzol, toluol, tetrahidro-furán, dioxán vagy kloroform jelenlétében dolgozunk. Az acilezés során előnyösen bázist, így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium- vagy kálium-karbonátot, piridint vagy trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. Olyan (I) általános képletű vegyületekben, amelyek képletében A, R1, R 2 és R 3 jelentése a fenti, és amelyek egy vagy több diazónium-csoportot tartalmaznak, az utóbbi csoportokat az irodalomban leírt módszerekkel fluorra, klórra, brómra, jódra, cianid-, nitro-, hidroxil-, hidrogén-szulfid-, alkoxi- vagy alkilmerkapto-csoportra cserélhetjük ki. A diazónium-vegyületeket az irodalomban leírt módszerekkel állíthatjuk elő olyan módon, hogy megfelelő amino-vegyületeket diazotálunk, például sósavas vagy bróm-Jiidrogénsavas vizes oldatban a számított mennyiségű 5 szervetlen nitrit, előnyösen nátrium-nitrit vagy kálium-nitrit hozzáadása útján, közelítőleg —20 C°-tól +10 C°-ig terjedő hőmérsékleteken, vagy pedig inert szerves oldószerekben, így a dietil-éterben, diizopropil-éterben, tetrahidro-furánban, dioxánban, etüén-10 glikol-dimetil-éterben, etilénglikol-éterben, dietilén•glikol -dimetil-éterben vagy dietilén-glikol-dieril-éterben szerves nitrit, így n-butil-nitrit, n-amil-nitrit vagy izoamil-nitrit hozzáadása útján —20 C° és +5 (T közötti hőmérsékleten. 15 Fluoratom bevitele céljából diazotálunk, például vízmentes folysavban, és ezt követően felmelegítjük a rendszert, vagy pedig a diazóniumsókat hidrogén-bór-fluoriddal a nehezen oldódó diazónium-tetrafluoro-borátokká alakítjuk át, amelyeket elkülönítés után 20 termikus úton, például inert oldószerben végzett melegítéssel a kívánt fluor-vegyületekké alakíthatunk. A diazónium-csoportot klórral, előnyösen vizes oldatban cseréljük ki réz(I)-klorid (Cu2Ciánjelenlétében Sandmeyer-módszere szerint. A diazónium-25 -csoportot például olyan módon cserélhetjük ki brómra, hogy Sandmeyer-reakciót folytatunk le vizes oldatban réz(I)-bromid (Cu2 Br 2 ) jelenlétében, vagy pedig brómmal való reagáltatás útján diazónium-perbromidot állítunk elő, és ezt követően oldószerek-30 ben, így vízben vagy rövidszénláncú alkoholokban forraljuk a kapott vegyületet. Úgy is eljárhatunk, hogy a diazónium-bromidokat higany(II)-bromiddal (HgBr2 ) diazónium-higany-bromidokká alakítjuk, és utóbbiakat termikusan bontjuk a kívánt bróm-vegyü-35 letekké. A diazónium-jodid-csoportnak jóddal való kicserélése már enyhe melegítés hatására is elvégezhető. A reakció gyorsítására (az irodalomban leírt módon) katalizátorokat, így réz(I)-jodidot (CuJ), réz(I)-bromi-40 dot (CuBr) vagy réz(I)-kloridot (CuCl) is használhatunk. Arra is lehetőség van, hogy a diazóniumsó-csoportot például vizes-alkoholos oldatban végzett melegítéssel a megfelelő alkoxi-csoportra cseréljük ki. Az 45 alkil-merkapto-csoportokkal való kicserélés például úgy végezhető, hogy alkil-merkaptanokkal reagáltatjuk a diazóniumsót, előnyösen lúgos oldatban melegítéssel, vagy már hidegen, katalizátorok, így rézpor hozzáadása mellett. A köztitermékként képződött 50 diazó-szulfidokat nem kell elkülöníteni. Melegítés, ha szükséges, forralás útján a megfelelő fenolokká is hidrolizáffiatjuk a diazóniumsók vizes oldatait. A diazónium-vegyületeknek xantogénsav-észterek alkálifémsóival való reagáltatása a megfelelő 55 alkil-xantogén-származékokhoz vezet, amelyek lúgosán a megfelelő merkapto-vegyületekké hidrolizálhatók. Valamely (I) átalános képletű bázikus (például legalább egy amino-csoporttal szubsztituált) bázikus 60 vegyületet - ahol A, R 1 , R 2 , R 3 és Z jelentése a fenti - savval a megfelelő savaddiciós sóvá alakíthatunk. E reakcióhoz olyan savak jöhetnek szóba, amelyek fiziológiailag elfogadható sókat szolgáltatnak. így megfelelnek szerves és szervetlen savak, mint például 65 alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbonsavak vagy szulfonsavak, 9
