166241. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo [B,F] tiepin-származékok előállítására
5 166241 6 A (IIa) általános képletű vegyületek példáiként az alábbi vegyületeket említjük meg; 2-nitro-8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f ] tiepin; 2-nitro-8-metil-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f j tiepin; 5 2-nitro-8-cián-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin; 2-nitro-8-metoxi-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin; 2-nitro-8-metiltio-l 0-(4-metil-piperazino)-dibenzo 10 [b,f| tiepin; 2-klór-8-metiltio-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin; és más hasonló vegyületek. A (Ha) általános képletű vegyületek előnyös kép- 15 viselője a 2-nitro-8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin és a 2-nitro-8-metil-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b ,f)tiepin > J(> \, (I) es (IIa) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sókat képeznek. A sóképzéshez gyógyászatilag alkalmas szerves és szervetlen savakat alkalmazhatunk (pl. ecetsavat, borotyánkösavat, maieinsavat, metánszul- 2b fonsavat, p-toluolszu)fonsavat, sósavat, salétromsavat, foszforsavat, kénsavat stb). Az (I) és (Ha) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóik értékes farmakológiai hatásokat fejtenek ki. E vegyü- <o letek különösen pszichodepressziv hatással rendelkeznek és trankvillánsként alkalmazhatók. E hatást melegvérűeken standard módszerekkel igazolhatjuk. (gy pl. az (I) vagy (IIa) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós n sóikat macskáknak orálisan adagolhatjuk. Az állatokon a minimális tüneteket - általában ataxiát -megfigyeljük. Azokat a vegyületeket tekintjük hatásosnak, melyek 20 mg/kg vagy kisebb dózisban ataxiát idéznek elő. 10 A 8-klór-10- (4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin-N4 -oxid-hidroklorid (LD 50 = 195 mg/kg i.p.) 1 mg/pg p.o. dózisban ad pozitív reakciót. A 2-nitro -8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tippin-hidroklorid (LD5 Q = 400 mg/kg i.p.) /^ esetében 1 mg/kg p.o. dózisban kapunk pozitív reakciót. A 2-nitro -8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b.f] tiepin-N4 -oxid-hidroklorid (LD50 = 400 mg/kg i.p.) 1 mg/kg p.o. dózisban ad pozitív reakciót. t,0 A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek trankvilláns hatását 6—6 hím egérből álló csoportokon is igazoljuk. Az egereket legalább 4 órára ferde síkra helyezzük. A felületről való leesést előidéző paralizáló hatást figyeljük meg. Amennyiben ',5 hatékonyságot állapítunk meg, további dózisokban próbáljuk ki a teszt-vegyületet, míg legalább két olyan dózist találunk, melyeknél néhány — de nem valamennyi - állat a felületről leesik. Meghatározzuk azon egerek számát, melyek bizonyos időtartam alatt >)0 bizonyos adagolás mellett a felületről leesnek. A PDS Q értéket Behrens módszerével határozzuk meg (Arch. Exp. Path. Pharmakol. 1929, 140, 237) és a dózisnak a paralizált egerek számával szemben való grafikus ábrázolásával kapjülc^még. PDS0-hek azt a 6b dózist tekintjük (mg/kg-ban), melynél az egerek 507! -a a felületről leesik. A 8-klór-10- (4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin-N4 -oxid-hidroklorid esetében PD 50 =0,75 mg/kg' p.o. A 2-nitro-8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin-hidroklorid esetében PD50 = 25 mg/kg p.o. A 2-nitro-8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin-N4 -oxidhidroklorid esetében PD 50 = 20 mg/kg p.o. Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból alkalmas savaddiciós sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális adagolásra alkalmas iners higítóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A készítményeket előnyösen pl. tabletta, szuszpenzió, oldat, kapszula stb. alakjában készíthetjük ki. A szokásos szerves vagy szervetlen iners hordozóanyagokat alkalmazhatjuk (pl. vizet, zselatint, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, gumi arabicumot, polialkilénglikolokat stb.) A készítmények kívánt esetben konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puffereket stb) is tartalmazhatnak. Az (1) és (Ha) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóik hatása kvalitativen pl. a Chlorpromazin nevű ismert gyógyszeréhez hasonló. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek tehát hatékonyság és biztonság szempontjából más ismert trankvillánsokhoz hasonló hatásspektrumot mutatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 2-nitro-8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin-N4 -oxidhidroklorid előállítása (lásd C) reakcióséma). 0,8 g 2-nitro-8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [bj'j tiepint 20 ml etilacetátban oldunk. Az oldatot -30 C°-ra hűtjük és 0,42 g m-klór-perbenzoesavnak 20 ml etilacetáttal képezett oldatával keverés közben cseppenként elegyítjük, miközben a hőmérsékletet —30 C°-on tartjuk. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd fölös mennyiségű sósavas etilacetáttal elegyítjük. A kiváló 2-nitro-8-klór-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b.f] tiepin-N4 -oxid-hidrokloridot leszűrjük. O.p. 270 C° alatt. Kitermelés: 0,8 g. •Analízis; C,9 H, „CIN,O3S.HCL (440) képletre számított: C% = 51,81; H^ = 4,32; talált :C2 =51,55;H%=4,52. A kiindulási anyag előállítását a 8. példában mutatjuk be. 2. példa 2-nitro-8-metil-10-(4-metil-piperazino)-dibenzo [b,f] tiepin-hidroklorid előállítása (D. reakcióséma). (3. példa kiindulási anyaga). 2^0 ml xilolt n.fig 2-nitro-8-metil-10-oxo-10,11-dihidro-dibenzo [b,f] tiepinnel, 9,1 g p-toluolszulfonsawal es 19 g i-metil-piperazinnal ^elegyítünk. A reakcióé légy fölé Dean—Stark féle vízelválaszt ót szerelünk és az elegyet 18 órán át visszafolyató hűtő 3
