166213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,4-hidroxi-n-/fenil-alkil/-béta-fenetil-amin származékok előállítására
7 166213 8 "toxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)-l-metil-n-propil]-beta-fenetil-amin- hidroklorid termékhez. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló fenti eljárásokat részletesebben ismertetjük a példákban. A találmány szerint előállított vegyületek némelyi- 5 kének aszimmetrikus központja van. E vegyületek előállítására fentebb leírt minden eljárás dl-racemátokat eredményez. Az aszimmetrikus vegyületek felbonthatók a megfelelő optikailag aktív d- és 1-izomerekre. Bár e vegyületeket közvetlenül is felbont- 10 hatjuk, előnyösebb a közbenső metoxilezett szekunder aminokat felbontani és a kapott d- és 1-izomereken metoxi- hasítást végzünk 48%-os hidrogén-bromiddal. A metoxilezett szekunder aminők szétbontására különösen alkalmas vegyület a dibenzoü-d- és 15 1-borkősav. Például dl-3,4-dimetoxi-n-[3-(4-metoxi-fenil)-l-metil- n-propil]-fenetil-amint feloldunk benzolban és az oldatot elkeverjük a felbontó vegyület, dibenzoü-d-borkősav benzolos oldatává. A keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, eköz- 20 ben a d-amin d-savas sója kristályos formában kiválik. A sót 95%-os etanolból ismételt átkristályosítással addig tisztítjuk, amíg az olvadáspont állandó lesz. A szabad d-amint a sóból úgy kapjuk meg, hogy a sót vízben feloldjuk és hozzáadunk alkalmas bázist, így 25 5%-os nátrium-hidroxidot. A szabad bázist ezután a vizes lúgos keverékből kivonjuk. A kivonatot megszárítjuk és bepárolva hozzájutunk a d-aminhoz, azaz a d-3,4-dimetoxi-N-[3-(4-metoxi-fenil)- 1-metü-npropil'j-fenetil-aminhoz. 30 Az eredeti anyalúgot, amely oldatban tartalmazza az 1-amin d-savas sóját, vákuumban bepároljuk és a maradékot vízben feloldjuk. A vizes oldatot 5%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk. Az olaj formájában kiváló 1-amint etiléterrel kivonjuk. Az éteres 35 kivonatot megszárítjuk, majd szárazra párolva olajos maradék formájában megkapjuk az 1-amint. Ezt feloldjuk benzolban és az oldatot dibenzoil-1-borkősav benzolos oldatával elegyítjük; ekkor az 1-amin l'savas sója kristályosan kicsapódik. A sót leszűrjük 40 és alkalmas oldószerből - mint 95%-os etanol -ismételten átkristályosítjuk, amíg állandó olvadáspontot mérünk. Ezután az 1-amint a fent leírt, d-amin előállítására szolgáló eljárásnak megfelelő módon állítjuk elő. Az elkülönített d- és 1-amint azután külön-külön 48%-os hidrogén-bromiddal reagáltatjuk a fent leírt módszerek szerint, d- és 1-fenolos amin előállítása céljából. A találmány szerinti elkülönített vegyületek kívánt sav-addiciós sókká alakíthatók át gyógyászatilag elfogadható ásványi savak segítségével, mint sósav, hidrogén-bromid, foszforsav és kénsav. Előnyös gyógyászatilag elfogadható sók a hidrokloridok és hidrobrorríidok. A találmány szerint előállított vegyületek közül a hidroxialkil-dopamin-származékokat intravénás infúzióként sóformában mint hidrokloridot és hidrobromidot alkalmazzuk. Intravénás infúzióra alkalmas sókat például 5% glukózzal készíthetünk; e glukóz-oldat a sóformájú vegyületet a kívánt klinikai koncentrációban tartalmazza. Az ilyen oldatokat kívánatosan savas pH-n tartjuk. A vegyület adagolási üteme 0,5-10 mcg/kg/perc, amíg a szívizom összehúzódóképessége helyreáll. Ezután az infúzió sebessége csökkenthető vagy az teljesen abbahagyható. Bizonyos körülmények között egyedi esetekben hosszú időtartamú folyamatos adagolás szükséges, például néhány napig, míg más esetekben rövid ideig tartó egyetlen infúzió is elég az összehúzódóképesség kívánt helyreállításához. A vegyületek viszonylag nem toxikus, magas terápiás indexű anyagok. Például dl-3,4-dihidroxi-N-[3-(4--hidroxi-fenil)-n-propil]-alfa- metil-beta-fenetü-amin hidrobromid LDS0 értéke egérnél 82,73 ± 5,72 mg/kg és dl-3,4-dihidroxi-N-[3-(4-hidroxi- fenil)-l-metil-npropil]-fenetil-amin -hidroklorid LD50 értéke 73,19 ± 3,68 mg/kg. • A következő I táblázat a találmány szerint előállított számos vegyület inotróp aktivitását mutatja. Mint már említettük, ha egy vegyületben aszimmetrikus centrum található, a racém keverék felbontása különböző farmakológiai aktivitású optikai ellenlábasokat eredményez. A jelen esetben példa erre a dl-3,4-dihidroxi-N-[3-(4-hidroxi-fenil)- 1-metil-n-propil]-fenetil- amin felbontása /. táblázat Különböző düiidroxifenilalkil-dopamin-származékok szív- es vérnyomásra kifejtett hatása kutyáknál* (III) általános KuÖsszehúzódó képesség Sz íwerés-f rek ve ncia Vérnyomás-változás képletű vegyület tya mcg/kg/perc i.v. növekedése (Hgmi m) hatásos szám (: szívverés/perc) dózisnál hatásos dózisnál I R. R2 R3 ED 5 0 EDi 1 00 EDso EDioo EDS o ED, oo OH H H 5 0,24 0,05 0,72 0,08 16 9 38 18 22 2 37 4 H H H 20 14 2 27 3 6 4 21 6 27 3 44 3 H H 4-hidroxifenil-etil 12 7 2 19 3 14 3 32 3 -1 4 -2 5 H H 4-hidroxifeniMzopropil 4 8 2 29 9 18 3 49 10 -14 3 -31 3 H O '» • 4-hidroxifenil-etil 4 6 2 23 7 19 3 54 9 -40 5 -49 6 H H 3,4-hidroxifenil-etil 4 9 3 34 8 11 3 44 6 3 8 9 10 4
