166210. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-oximinometil- 3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására
166210 amido-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. Az észter szerkezetét mágneses magrezonancia spektrumával! bizonyítjuk. A legjellemzőbb maximumok: 8,24 (~CH=N-), 3,88 (=NOCH3 ) és 9,02 (tetrazol-CH). A fenti vegyületet 8 ml 98—100%-os hangyasavban oldva kezeljük (észterhasítás) oly módon, hogy 40 percen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni a reakcióelegyet. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, a desztillációs maradékot etilacetáttal tisztítjuk, majd fonó étiléterrel kezeljük, amikor amorf, szilárd halmazállapotú anyagként 25 mg 3-metoxiiminometil-7-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido- -3-cefém-4-karbonsa- 5 vat kapunk. A terméket infravörös és ultraibolya spektroszkópiával (Xm 301), (G = 15 300) és Bacillus subtilis-szel végzett bioautográfiával vizsgáljuk. 11. példa 10 A 3-metoxiiminometil-7-szidnonacetamido-3-cefém-4-karbonsav előállítása 10 ml acetonban 52 mg (0,1 mM) benzhidril-3-hidroximetil-7-szidnonacetamido-3-cefém-4-karboxüátot oldunk, az oldatot 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és 5 csepp Jones-reagenst adunk hozzá, amikor benzhidrfl-3-formü-7-szidnonacetarrúdo-3-cefém4-karboxilát keletkezik. A 37 mg súlyú nyers 15 aldehidésztert 5 ml 1:1 arányú, metanolból és metilénklorídból készült elegyben oldjuk. Az oldatot 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és 7 mg (ekvivalens mennyiség) piridint és 7 mg (ekvivalens mennyiség) metoxiamin-hidrogénkloridot adunk hozzá. Enyhe melegítés közben egy órán át keverjük a reakcióelegyet, majd desztillációval eltávolítjuk az oldószert, a száraz desztillációs maradékot etilacetátban oldjuk, az oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal, hideg 5%-os sósavoldattal, telített nátriumJiidrogén-karbonát 20 oldattal, majd ismét telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk, amikor desztillációs maradékként 38 mg olajos benzhidril-3-metoxiiminometil -7-szidnonacetamido-3-cefém-4-karboxilátot kapunk. Az így előállított olajos terméket egy másik, 0,2 mM kiindulási anyaggal végzett kísérletből származó termékkel egyesítjük és preparatív vékonyrétegkromatográfiával, benzol és etilacetát 13 arányú elegyével 25 eluálva tisztítjuk, így 47 mg benzhidril-3-metoxüminometil-7-szidnonacetamido-3-cefém -4karboxilátot kapunk. A termék szerkezetét mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk (8,26, -CH=N-; 3,90 =N-OCH3 ; 6,82 szidnon-CH). Az előállított és tisztított terméket 5 ml 98—100%-os hangyasavban oldjuk, az oldatot 45 percen át szobahőmérsékleten hagyjuk állni, így a vegyületről az észtercsoport lehasad. A hangyasavat csökkentett 30 nyomáson desztillációval eltávolítjuk a desztillációs maradékot etilacetáttal tisztítjuk, majd forró etilácetátos kezelés után amorf, szilárd halmazállapotú termékként 17 mg 3-metoxi-iminometil-7-szidnonacetamido-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A termék szerkezetét infravörös, ultraibolya (X x297) (G = 23 100) spektrumával bizonyítjuk, tulajdonságát bioautográfiával, Bacillus subtílis tesztorganizmussal határozzuk meg. 35 12. példa A 3-fenoxiiminometil-7- [2'-(2"-tienil) -acetamido-3-cefém-4-karbonsav előállítására 40 Benzhidril-3-formÜ-7- [2'-(2"-tienil)-acetamido] -3-cefém-4-karboxÜátot állítunk elő: 14 ml aceton és 1 ml N,N-dimetilformamid elegyében 520 mg (1 mM) benzhidril-3-hidroximetil-7-[2'-(2"-tienil)-acetamido] -3-cefém-4-karboxilátot oldunk, az oldatot 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük és 1,5 perc alatt 30 csepp Jones-reagens hozzáadásával oxidáljuk. A reakcióelegyből 580 mg nyers aldehidésztert különítünk el. A 290 mg (0,5 mM) súlyú fenti aldehidésztert 8 ml metanol és 2 ml metilénklorid elegyében oldjuk, az oldatot 0 C és 5 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. Metanolban oldott 72 mg (0,5 mM) fenoxiamin-hidrogénkloridot, majd szintén metanolban 40 mg (0,5 mM) piridint adunk az oldathoz. Gyengén melegítve a reakcióelegyet azonnal bőséges mennyiségű csapadék keletkezik. 2,75 óra elteltével lehűtjük a szuszpenziót, a terméket szűréssel elkülönítjük, íjgy 186 mg, 161—164 C° olvadáspontú, fényérzékeny, krémszínű benzhidril-3-fenoxiiminometil -7-[2'-{2"-tienil)-acetamido] -3-cefém4-karboxilátot kapunk. Az így előállított vegyület szerkezetét infravörös, ultraibolya (X 321) (G = 17 700) és mágneses magrezonancia spektrumával bizonyítjuk. • max 8 ml metilénkloridban 122 mg (0,2 mM) fenti vegyületet oldunk, az oldathoz 4 ml 98-100%-os hangyasavat adunk. 2,5 órán át a szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd szárazra pároljuk, a visszamaradó hangyasavat etilacetát hozzáadásával, illetve desztillációval távolítjuk el. A desztillációs maradékot etiléterrel kezelve 55 mg 3-fenoxiiminometil -7-[2'-(2"-tienii)-acetamklo] -3-cefém4-karbonsavat kapunk. Az így előállított vegyület szerkezetét infravörös és ultraibolya spektrumával (XJJJ^ 309) (G = 17 000) bizonyítjuk, a vegyület hatását Bacillus subtílisre bioautográfiával vizsgáljuk. _ 13. példa A 7-acetamido-3-karboximetoxiiminometil-3-cefém 4-karbonsavas mononátriumsó előállítása ,-,DO Etanol, metanol és metilénklorid 1:1:1 arányú elegyének 16 ml-ében 1 mM benzhidril? / 45 50 55
