166209. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-CEF-3-EM-4-karbonsav előállítására

166209 A fenti vizsgálati eredmények a találmány szerinti tökéletesített eljárás hatásosságát mutatják a hasítási reakcióval előállított 7-amino-cefalosporánsav penicillin-szennyezéseinek megszüntetésében. A tökéletesített eljárás az ismert módszerrel azonos vagy nagyobb hozammal állítja elő a 7-amino-cefalosporánsavat. A következő példák tovább szemléltetik a találmány szerinti eljárást. 10 15 20 1. példa 15,3 g N-klór-acetil-cefalosporin C kinolin-só monohidrátot - mely 5,8% penicillin N-t tartalmaz -feloldunk 52 ml kloroformban és hozzáadunk 8,8 g dimetil-acetamidot. Az oldatot keverjük, szobahőmérsékleten hozzáadunk 10,1 ml acetil-kloridot, és a reakciókeveréket kb. 5 percig keverjük. Ezután lehűtjük 15 C°-ra és hozzáadunk 26 ml dietil-anilint, majd 100 ml kloroformban feloldott 9,8 g foszforpentakloridot. A reakciókeveréket kb. 30 percig keverjük, majd hozzáadunk 50 ml hideg metanolt és tovább keverjük 30 percig. Ezután a reakciókeveréket 100 ml vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és 100 ml kloroformmal mossuk A vizes fázis pH-ját tömény ammónium-hidroxid oldattal 3,5-re állítjuk be és 30 percig keverjük. Ezen idő alatt 4,38 g 7-amino-cefalosporánsav csapadék képződik. A terméken végzett penicillin-próba nem mutat észrevehető gátlási zónát. 25 2. példa Ha az 1. példában leírt körülmények között az N-klór-acetil-cefalosporin C kinolin-só monohidrátot az ott leírt anyagokkal és anyagmennyiségekkel reagáltatjuk, azzal a különbséggel, hogy 7,3 ml dimetilformamidot alkalmazunk dimetil-acetamid helyett, 4,18 g 7-amino-cefalosporánsavat kapunk, mely nem mutat észrevehető gátlási zónát a fent leírt penicillin-próbánál. 30 35 40 3. példa 13,7 g N-propionil-cefalosporin C kinolin-só monohidrátot - mely 2,8% penicillin N-szennyezést tartalmaz - az 1. példában leírt hasítási körülmények között reagáltatunk és 4,51 g 7-amino-cefalosporánsavat kapunk, mely penicillin-próbánál nem ad észrevehető gátlási zónát. 4. példa 11,84 g cefalosporin C cink-sót szennyezés: 1,5% penicillin N-só, az 1. példában leírt hasítási körülmények között reagáltatunk és 2,21 g 7-amino-cefalosporánsavat nyerünk. A termék penicillin-próbája egészen ki gátlási gyűrűt mutat, jeléül a kismértékű penicillin-szennyezettségnek. 5. példa 45 15,3 g N-klór-acetil-cefalosporin C kinolin-só monohidrátot - szennyezés: 5,3% penicillin N - feloldunk 52 ml kloroformban és szobahőmérsékleten hozzáadjuk a 8,8 ml dimetil-acetamid és 9,2 ml acetil-klorid elegyítésével nyert adduktumot. A reakciókeveréket kb. -15 C°-ra hűtjük le, keverés közben hozzáadunk 26 ml dietil-anilint, majd 100 ml kloroformban feloldott 9,8 g foszforpentakloridot. Ezután a reakciókeveréket 1 óráig keverjük, hozzáadunk 50 ml hideg metanolt és tovább keverjük 1 óráig -15 C°-on. 50 A hideg reakciókeveréket 100 ml vízzel hígítjuk és a keveréket az 1. példában leírtak szerint feldolgozva 4,33 g 7-amino-cefalosporánsavat kapunk. A penicillin-próba nem mutat észrevehető gátlási zónát. 55 * 6. példa A következő táblázat összehasonlító kísérletek eredményeit szemlélteti, melyek során a tercier amin dietil-analin (DEA) helyett dimetil-acetamidot (DMAc) használtunk. 60 Bázis 7-ACA (g) UV-értékelés tisztaság% kitermelés % Biológiai ért. penicillinaktivitás 65 DMAc DEA DMAc DEA 4,45 94,9 77,6 nincs gátlás 4,50 92,9 76,9 nagy gátlási gyűrű 4,37 94,6 76,1 nincs gátlás 4,40 91,9 74,4 nagy gátlási gyűrű