166203. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,10-diklór-12-metil-12H-dibenzo /d,g/ /1,3/-dioxocin származékok előállítására

166203 Kiemelkedő koleszterinszint—csökkentő hatással rendelkezik a transz -2,10-•diklór-6-butoxikarbonil-12-metil- 12H-dibenzo- [d,g] [1,3] dioxocin, míg atransz-2,10-diklór-6-izopropilamino-karbonil -12-metil-12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioxocin trigliceridszint-csökkentő hatása emelhető ki, amely jelentősen meghaladja a referens anyagok ilyen hatását, kedvező terápiás index mellett. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1. sz. táblázat Vegyület ill. példa száma: LD50 mg/kg Dózis mg/ kg Májsúly változása, % Szérumkoleszterin változása,% Szérumtriglicerid változása,% Szérum szabadzsírsav változása,% Clofibrate 2460 100 300 + 21,6 + 49,6 - f ,7 -17,4 -23,2 -23,2 -37,4 -37,4 - 6,3 -31,9 2,10-diklór-6-etoxikarbonil-12H-dibenzo-íd,glh,3l dioxocin 1000 30 100 + 27,1 + 34,7 - f ,7 -17,4 -23,2 -23,2 -57,5 -48,2 - 10,8 + 9,2 transz-2,10-di!clór-6--etoxikarbonil-12--metil-12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioxocin 1000 30 100 + 27,9 + 47,9 -25,8 - 26,8 - 44,9 -59,7 - 14,9 - 37,5 -32,5 cisz-2,10-diklór-6--etoxi-karbonil-12--metil-12H-dibenzo[d,g] [1,3] dioxocin 1000 1000 300-1000 30 100 1 n c + 15,8 i k t í v - 3,8 - 44,9 -59,7 - 14,9 -transz-2,10-diklór-6- n-butox i karbon i 1--12-metil-12H-dibenzo[d,g] [1,3] dioxocin 1000 1000 300-1000 30 100 + 22,9 + 33,7 - 11,8 --36,8 -33,3 -37,5 -25,9 + 4,2 transz-2,10-diklór-6-karboxi-12-metil-12H-dibenzo [d,g> -[1,3] dioxocin 1000 1000 300-1000 30 + 41,7 -26,8 - 36,9 + 56,3 transz-2,10-dik lór-6- izopropi lam i no-karbonil-12-metil-12H-dibenzo [d,g]-[ 1,3] dioxocin 1000 30 100 + 14,8 + 26,8 - 18,6 - 25,7 -52,7 - 63,0 - 13,9 - 11,9 Az (I) általános képletű új vegyületek a (II) képletű l,l-bisz-(2-hidroxi-5-klórfenil)-etán és a (III) általános képletű diklór-vegyület - ahol R jelentése a fent megadott - reakciójával állíthatók elő. A (II) képletű l,l-bisz-(2-hidroxi-5-klórfenil)-etán igen könnyen állítható elő, ismert módon, paraldehid és p-klórfenol reagáltatásával [J.Am.Chem.Soc, 72, 837 (1950)]. A (III) általános képletű diklórvegyületek szintén ismertek [Z.Physik. Chem., 24 310 (1934); J.Am.ChemJSoc, 70, 4060 (1948)]. A 70 08 743 sz. holland szabadalmi bejelentésben ismertetett, halogénezett 12H-dibenzo [d,g] [1,3] dioxocin-6-karbonsavak, illetve észtereik előállítása eljárásunkkal analóg módon, 2,2'-metilénbisz- (halogénezett fenol) és dflialogénecetsav vagy észterének káliumkarbonát vagy litiumkarbonát jelenlétében kivitelezett reakciójával történik. Oldószerként az ismert eljárásnál vizet vagy dimetilformamidot alkalmaznak. Az ilyen módon elért termelés 3-8,5% között van. Az ismert vegyületek eljárásunkkal előnyösebben állíthatók elő. Meglepő módon azt találtuk, hogy ha a (II) képletű biszfenolt valamely (III) általános képletű diklór-vegyülettel reagáltatjuk poláros oldószerben, bázis jelenlétében, 16-60%-os termeléssel kapjuk az (I) általános képletű vegyületeket. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint a reakcióban képződő sósav megkötésére bázisként alkálifémet, előnyösen nátriumot használunk, de igen jó eredménnyel alkalmazhatunk alkálifémalkoholátot vagy alkálifémhidridet is. Poláros oldószerként előnyösen dimetilacetamidot vagy valamilyen alifás alkoholt, például etanolt vagy butanolt alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás különösen előnyös foganatosítási módja szerint az l,l-bisz-(2-hidroxi-5-klórfenil)-etánt butanolban fémnátriummal kezeljük, majd diklóresetsav-n-butilészterrel reaáltatjuk, és 40%-os termeléssel kapjuk az (I) általános képletű terméket, ahol R jelentése n-butoxi-csoport. Ugyancsak a találmány szerinti eljárással a (III) általános képletű dihalogén-vegyület és a (II) képletű biszfenol reakciójával előállított (I) általános képletű karbonsav, illetve karbonsavszármazék önmagában ismert módon átalakítható más (I) általános képletű karbonsavvá, illetve karbonsavszármazékká. 2