166178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[-2-(4-fenil-1-piperazinil)-etil]- indolinok előállítására
166178 A szubsztituált 3-[2-(4- fenil-1-piperazinil)- etil]- indolinok találmány szerinti előállítását az „A" reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R2, R 3 , R 5 és Y jelentése a fenti, R6 hidrogén-, klór- vagy brómatomot, rövidszénláncú aUcoxi-, nitro-, acetamido- vagy az R2 szubsztituenssel együtt metiléndioxi-csoportot, R7 klór- vagy brómatomot, metánszulfoniloxi- vagy p-toluolszulfoniloxi-cso-5 portot jelent. A reakcióvázlat szerint a (III) általános képletű 1-acil- 3-indolin-ctanolt foszfortrikloriddal vagy foszfortribromiddal reagáltatjuk, amikoris a (IV) általános képletű 1-acil- 3-indolin-ctil- kloridot vagy -bromidot (R7 = Cl vagy Br) kapjuk. Ha a (III) általános képletű 1-acil- 3-indolin- etanolt metánszulfonilkloriddal vagy p-toluolszulfonilkloriddal reagáltatjuk egy oldószerben, előnyösen piridiben vagy kollidinben, akkor a (IV) általános képletnek megfelelő szulfonilésztereket (R7 = CH 3 S0 3 vagy 1G p-CH3 C 6 H 4 S0 3 ) kapjuk. A (IV) általános képletű intermedier vegyületeket azután egy (VII) általános képletű 4-fenil- piperazinnal, ahol R4 és R 5 jelentése a fenti, reagáltatjuk. Ekkor az (V) általános képletű 1-acil- 3-aminoetilén- indolinokat kapjuk. Ezt a reakciót előnyösen közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, xilolban, dioxánban vagy más hasonló oldószerben végezzük 50—140 C°, előnyösen 100-110 C hőmérsékleten. Az (V) általános képletű 1-acil- 3-aminoetilén- indolinokat savas vagy lúgos hidrolízissel 15 alakítjuk át (VI) általános képletű szubsztituált 3-[2-(4- fenil- 1-piperazinil)- etil]-indolinokká. Előnyösen ásványi savval végezzük a hidrolízist, éspedig oly módon, hogy az (V) általános képletű vegyületet 6 n sósavban forraljuk 10—30 percig. A (VI) általános képletű 3-[2-(4- fenil-1-piperazinil)- etil]-indolinok előállításához,kiindulási anyagként használt (III) általános képletű 1-acil- 3- indolin-etanolokat többféle módon állíthatjuk elő. így például 20 abban az esetben, ha a (III) általános képletű vegyületben R3 hidrogénatom, a megfelelő 1-acil- 3-indolin-etanolt a „D" reakcióvázlaton bemutatott reakciósorozattal állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton ! szereplő képletekben R2 , R 6 és Y jelentése a fenti, R s 1—4 szénatomszámú alkil-csoportot vagy rövidszénláncú fenilalkil-csoportot, előnyösen benzil-, a-fenetil- vagy (3-fenetil-csoportot jelent. A reakcióvázlat szerint egy (XIII) általános képletű oxindolt egy oxálsavas észterrel, így dimetiloxaláttal, 25 diizopropiloxaláttal vagy dibenziloxaláttal kondenzálunk, amikoris a megfelelő (XIV) általános képletű izatilidénésztert kapjuk. Az utóbbi vegyületet különféle módon alakíthatjuk át (XX) általános képletű 1-acil- 3-indolin-etanolokká. A (XIV) általános képletű izatüidénészter Clemmensen-redukciójával a (XV) általános képletű oxindolecetsavas észtert kapjuk. A (XV) általános képletű vegyületet diboránnal a (XVII) általános képletű indolin-etanollá redukáljuk. Más módon eljárva a (XTV) általános képletű 30 izatilidénésztert fölöslegben vett diboránnal közvetlenül a (XVIÍ) általános képletű indolin-etanollá redukálhatjuk. Ha az észterező csoport (Rg ) benzil-csoport, akkor a (XIV) általános képletű izatilidén-észter palládium-aktív szén katalizátorral való katalitikus hidrogénezésével (XVI) általános képletű oxindol-ecetsava^ állíthatunk elő. Az utóbbi vegyületet a (XVII) általános képletű indolin-etanolokká alakíthatjuk át. így a (XVI) általános képletű vegyületet egy klórhangyasavas rövidszénláncú alkilészterrel 35 reagáltathatjuk, amikoris vegyes savanhidridet kapunk. A vegyes savanhidrid nátriumbórhidrides redukciójával (XVIII) általános képletű oxindolil- etanolt kapunk. Az utóbbi vegyületet diboránnal reagáltatjuk, amikoris a (XVII) általános képletű indolin-ctanolt kapjuk. A (XVII) általános képletű vegyületet kétféle módon alakíthatjuk át (XX) általános képletű l-acil-3- indolin-etanollá. Az egyik módszer szerint a (XVII) általános képletű vegyületet Schotten-Bauman acilezésnek vetjük alá egy savhalogeniddel 40 (YC1 vagy YBr) vagy egy savanhidriddel (Y 2 0). Ekkor közvetlenül a (XX) általános képletű 1-acil-3-indolin-etanolííoz jutunk. A másik módszer szerint a (XVII) általános képletű indolin-etanolt egy savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk piridinben. Ekkor a (XIX) általános képletű 0,N-diacilszármazékot kapjuk. Az O-acil-csoport szelektív lehasításával a (XX) általános képletű 1-acil-3-indolin-etanolt kapjuk. Az O-acil-csoport lehasítását előnyösen metanolos közegben végezzük 45 nátriummetoxiddal. A szelektív dezacilezéshez használhatjuk ammónia vagy trietilamin metanolos oldatát is. . Az 1-acil-indolin-etanolokat az ismert (XXI) általános képletű 1-acetil- 3-indolin -ecetsavakból az ,fi" re akció vázlaton bemutatott reakciósorozattal állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton szereplő képletekben R9 klór- vagy brómatomot vagy nitrocsoportot jelent, R2 jelentése a fenti. Az egyik eljárásváltozat szerint a 50 (XXI) általános képletű 1-acetil- 3-indolinecetsavat egy elektrofil reagenssel reagáltatjuk, amikoris a (XXII) általános képletű 5-szubsztituált származékot kapjuk. Elektrofil reagensként például klórt, brómot, vagy salétromsavat használunk. Ha a (XXI) általános képletű vegyületet ezekkel a reagensekkel reagáltatjuk, akkor a (XXII) általános képletnek megfelelő 5-klór-, 5-bróm- és 5-nitro-származékot kapjuk. A reakciót ecetsavban végezzük szobahőmérsékleten. A (XXI) vagy (XXII) általános képletű 1-acetil- 3-indolin-55 ecetsavat a megfelelő (XXIII) vagy (XXIV) általános képletű 1-acetil- indolin-etanollá redukálhatjuk. E reakcióhoz reagensként különösen előnyösen diboránt használunk. Más módon eljárva ezeket a savakat vegyes anhidridekké alakíthatjuk egy klórhangyasavas rövidszénláncú alkilészterrel. A vegyes anhidrideket ezután nátriumbórhidriddel kezeljük, amikoris a (XXIII) vagy (XXIV) általános képletű 1-acetilindol-etanolt kapjuk. A (XXIII) általános képletű 1-acetil- 3-indolin-etanolt a (XXIV) általános képletű alkohol 60 prekurzoraként is felhasználhatjuk. így a (XXIII) általános képletű vegyületet klórral, brómmal vagy salétromsavval reagáltatva a megfelelő (XXIV) általános képletű 5-klór-, 5-bróm- illetve 5-nitro-származékot ikapjuk. A (XXIV) általános képletű 1-acetil- 5-nitro- 3-indolin-ctanol (R9 = N0 2 ) prekurzoraként jhasznáíható más 1-acetil- 3-indolin-etanolok előállításához. így például, ha az utóbbi vegyületet egy nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, akkor a megfelelő 6-szubsztituált 1-acetfl- 5-amino-65 3-indolin-etanolt kapjuk, amelynek acilezésével a megfelelő 5-acetarnido-származékhoz jutunk. Az 1-acil- 3-indolin-etanolokat ismét más módon az „F" reakcióvázlaton bemutatott reakciókkal állíthatjuk elő. A reakcióvázlaton szereplő képletekben Rt 0 rövidszénláncú alkoxi-csoportot jelent, R 3 , Rg 2
