166085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-3,3-defenil-4-hidroxi-hexilamin-származékok és savaddiciós sóik előállítására

166085 megadott, fémmel és egy savval vagy lítiumalumíniumhidriddel redukáljuk. Ez utóbbi redukálószerrel csak olyan végterméket kapunk, melyben R jelentése hidrogénatom. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületet úgy is nyerhetjük, hogy egy keletkezett, R csoportként acetilcsoportot tartalmazó vegyületet, melyet fémmel és savval történő redukcióval állítottunk elő, valamely savval hidrolizáljuk. Az I, II és III általános képletű vegyületek egyaránt két aszimmetria-centrummal rendelkeznek, és így négy diasztereomer alakban lehetnek jelen, így két racém párként, az a-dlracemátként (a kevésbé oldékony) és a /?-dl-racemátként (a jobban oldékony). A tiszta optikai izomerek előállítása könnyen elvégezhető a szintézis során például az cc-d vagy a-1 izomerből kiindulva, melyek az irodalom szerint előállíthatók azodikarboxilát oxidációs módszerrel, melynek során az a-d-acilmetadol vagy a-1-acilmetadol keletkezik. Az a-d- és a-1-normetadol a megfelelő acilszármazékból hidrolízissel állítható elő (3 213 128 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás). A reakció során a normetadolt vagy noracimetadolt káliumpermanganáttal vizes oldatban oxidáljuk, semleges körüli pH-értéken. Az oldat semlegességét pufferrel tartjuk, például kalciumszulfáttal, azonban az oldat pH-jának 7 értéken való tartásához más, jól ismert pufferrendszerek is alkalmazhatók. A reakció során oldószerként előnyösen terc-butanol és víz alkalmazható, azonban alkalmazhatók más, vízzel elegyedő oldószerek is, melyeket a permanganát nem oxidál, ilyen például az aceton, metiletilketon vagy terc-amilalkohol. Az eljárás második lépésében a keletkezett II általános képletű nitroheptán-származékokat, melyek az oxidáció során keletkeztek, redukáljuk. A redukció során általánosan ismert redukálószerek például egy fém és egy erős sav keveréke, vagy lítiumalumíniumhidrid vagy más fémhidridek használhatók, bár a végtermékek függenek az alkalmazott redukálószertől. Vas és sósav vagy ecetsav, ón és sósav vagy cink és sósav vagy ecetsav minden esetben alkalmazhatók. A noracimetadol kiindulási anyagból előállított nitro vegyület fémmel és savval végzett redukciója során a reakció félbeszakítható, az acilcsoport lehasadásának megakadályozására. A reakcióelegyből ebben az esetben izolált termék a noracimetadolból származó O-acil primer aminszármazék. Ha azonban a redukciót hosszabb ideig végezzük, vizes ásványi sav jelenlétében, az acilcsoport lehidrolizál, és a reakció terméke a normetadolból származó primer aminszármazék lesz. Redukálószerként fémhidridet, például lítiumalumíniumhidridet alkalmazva, a termék a hormetadolból származó primer amin lesz, attól függetlenül, hogy kiindulási anyagként normetadolt vagy noracimetadolt használunk, mivel a fémhidridek a reakciókörülmények között az acilcsoportot hidroxilcsoporttá redukálják. Az acilcsoport további redukciójának végrehajtásához a fémhidridet megfelelő feleslegben kell alkalmazni. A nitrovegyületeknek megfelelő aminokká történő redukálására más módszerek is lehetsé-5 gesek, melyet például Groggins ír le az Unit Processes Inorganic Syntheses, Chapter on Animation by Reduction (McGraw-Hill Book Company York P. A. 1938) könyvében, és ezek a reakciók ugyancsak alkalmazhatók a fentiekben 10 ismertetett eljárások helyett, anélkül, hogy a végtermékek jellege megváltozna. A találmány szerinti eljárás során használt kiindulási anyagok könnyen előállíthatók, ismert eljárásokkal. Az I általános képletű vegyületek 15 előállíthatók a standard metadon-szintézissel, azzal a különbséggel, hogy az általánosan használt dimetilamin helyett IV általános képletű alkilbenzilamint használunk, ahol alk jelentése a fent megadott. Az így keletkezett N-benzil-N-20 -alkil-4,4-difenil-6-amino-3-heptanon katalitikusan vagy fémalkoholáttal a metadolszármazékká redukálható, adott esetben acilezhető, majd ismert eljárásokkal debenzilezhető, melynek során azután normetadol- vagy noracimetadol-25 származék keletkezik. A találmány szerinti eljárást a következő példák részletesebben ismertetik. 30 • 1. példa a-dl-5-Acetoxi-4,4-difenil-2-nitro-heptán előállítása 19,5 g ot-dl-acetil-normetadol-hidrokloridot víz-35 ben oldunk és a vizes oldatot meglúgosítjuk. Az a-dl-acetil-normetadol szabad bázist, mely a lúgos vizes fázisban oldhatatlan, elválasztjuk, és éterbe extraháljuk. Az éteres fázist elválasztjuk, szárítjuk és az étert vákuumban lepároljuk. A 40 maradékként visszamaradó a-dl-acetil-normetadol szabad bázist 200 ml terc-butanolban oldjuk, és a butanolos oldatot 50 °C körüli hőmérsékleten 23,7 g káliumpermanganát és 12,9 g kalciumszulfát-dihidrát 300 ml terc-butanollal 45 és 500 ml vízzel készített oldatához öntjük. A reakcióelegyet 30 percen át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük. A reakcióelegyet 12 n sósavoldat-felesleg hozzáadásával megsavanyítjuk. A mangándioxid és más jelenlevő oxi-50 dálószer redukálására a reakcióelegyhez nátriumhidrogénszulfitot adunk, majd a keletkezett reakcióelegyet kétszer 500—500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot elválasztjuk és egy- ^ más után 10%-os vizes sósavoldattal, vízzel, telí-55 tett vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk. Az éteres fázist szárítjuk, majd az éter vákuumban történő lepárlása után 17 g, a-dl-5-acetoxi-4,4-difenil-2-nitroheptánt tartalmazó semleges olajat kapunk. Az olajat szilika-60 gélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:9 arányú etilacetát-benzol elegyet alkalmazva. A gyorsan mozgó komponenst tartalmazó frakciókat (kimutatás vékonyrétegkromatográfiával) egyesítjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, 65 és így 7 g olajat kapunk, mely éter-hexán elegy-2