166020. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa cianoamino-alfa-fenil-acetilamino) -2,2- dimetil-penám-3-karbonsav-7-(alfa cianoamino-alfa-fenil- acetilamino)-3-metil-CEF-3-ÉM-4-karbonsav és származékaik előállítására

3 166020 4 reakcióterméket ismert módon, például koncentrálással vagy bepárlással elkülönítjük. A sók a szokásos módon készülhetnek. Az olyan I általános képletű vegyület előállításánál ahol a II általános képletű csoport, úgy is eljárhatunk, hogy ciánamidot vagy egy alkálifémciánamidot, például nátriumciánamidot a fent ismertetett körülmények között egy VIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Ebben a képletben R és Rj a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot jelent. Egy másik változat szerint az I általános képletű termékek úgy is előállíthatók, hogy egy VII általános képletű vegyületet N-ciáno-2-piridonnal [2-oxo-l-(2H)-piridinkarbonitrillel] reagáltatunk. A reakció enyhe körülmények között lezajlik, például szobahőmérsékleten iners oldószerben, például dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban vagy metilénkloridban. A N-ciano-2-piridont a 148 037 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés leírása ismerteti. Előállítására 2-acetoacetamidopiridint savas közegben, például 2-4 pH-nál egy alkálifémnitrittel reagáltatunk, vagy egy 2(lH)-piridon-sót egy halogéncianiddal, például brómcianiddal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárással készült termékek egy része a szolvatáció különféle állapotaiban, továbbá különféle izomer vagy optikailag aktív alakban létezik. Mindezek a formák és keverékeik is a találmány keretébe tartoznak. Általában a D-ct-aminosavakból származó új vegyületek és származékaik hatékonyabbak a L-vagy DL-formákból származó megfelelő vegyületeknél. A a-aminosav a-szénatomjának konfigurációja nem változik a termék előállítása során. A találmány szerint előállítható vegyületek széles spektrumú antibiotikumok, és antibakteriális hatásúak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok, például Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuelleri, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia coli és Streptococcus pyogenes ellen. Felhasználhatók baktériumok ellen profilaktikusan, például tisztító vagy fertőtlenítő készítményekben, és általában felhasználhatók hasonló módon, mint a penicillin G vagy más penicillinek. Például az I általános képletű vegyületek egyike vagy fiziológiailag elviselhető sója alkalmazható napi 1 -200 mg/kg testsúly mennyiségben perorálisan vagy parenterálisan, egyetlen vagy 2—4 megosztott adagban baktériumos eredetű fertőzések kezelésére. Egerekre például 5,0 mg/kg bizonyult hatásosnak. Az I általános képletű vegyületekből vagy fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóikból 600 mg-ig terjedő mennyiség foglalható be egyetlen adagba, például perorális alkalmazásra szánt tablettába, kapszulába vagy elixírbe, vagy injekcióként steril vizes hordozóval. Az új vegyületek felhasználhatók tisztító vagy fertőtlenítő készítményekben, például istállók vagy tejüzemi berendezés fertőtlenítésére 0,01-1% koncentrációban. Hasznosak azonkívül állati takarmányadalékként is. A következő példák szemléltetik a találmány 5 szerinti eljárás gyakorlati megvalósítását. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 10 3,49 g vízmentes D-a-aminobenzilpenicillint és 3 ml trietilamint feloldunk 40 ml vízmentes dimetilformamidban. Az oldatot -20 C°-ra hűtjük, és keverés közben 20 perc alatt hozzáadjuk 1,05 g 15 brómcianidnak 10 ml vízmentes metanollal készült oldatát. A keverést még 1 óra hosszat —20°-on folytaíjuk, majd 1 liter étert adunk az oldathoz. A viszkózus csapadékot egyszer vízmentes éterrel mossuk. Ezután 20 ml metanolban oldjuk, az 20 oldatot aktívszénnel kezeljük, és leszűrjük. A D-6-[(«-cian oamino)-d-fenil-acetilamino ]-penicillánsavat tartalmazó szüredékhez 6 ml n-butanolos 2 n káliumetilhexanoát oldatot adunk. Éter hozzáadására D-6-[a-(cianoamino)-a-fenilacetilamino]-25 -penicillánsav csapódik ki. Ez bomlás közben 205-207°-on olvad. Kitermelés 3,3 g. Hasonló módon állítható elő a nátriumsó. 30 2. példa 0,42 g (0,01 mól) ciánamidot feloldunk 10 ml metanolos nátriummetilát-oldatban, és az oldatot vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml 35 vízmentes dimetilformamidban oldjuk. Az oldatot -10°-ra hűtjük, és ezen a hőmérsékleten keverés közben 20 perc alatt hozzáadjuk 4,13 g (0,01 mól) DL-6-[a-bróm-a-fenil-acetilamino)]-penicillánsav 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készült ol-40 datát. Két órai keverés után 600 ml vízmentes étert adunk hozzá. Rövid állás után a felülúszó folyadékot dekantáljuk a kicsapódott DL-6-[a-(cianoamino)-a-fenil-acetilamino]-penicillánsavról. A maradékot kevés metanolban oldjuk, hozzáadunk 45 6 ml n-butanolos 2 n káliumetilhexanoát oldatot, 1 óra hosszat állni hagyjuk, és leszűrjük. Étert hozzáadva DL-6-[a-cianoamino-a-fenil-acetilamino]-penicillánsav csapódik ki a leszűrt oldatból. Olvadáspontja 205—207° (bomlik). Kitermelés: 3,0 g. 3. példa 2g nátriumnitrithez és lg 2-acetoacetamido-55 piridinhez 200 ml vizet adunk, a keverék pH-ját ecetsavval beállítjuk 3,0 értékre, és jégben lehűtjük. 0°-on való 2 órai állás után az oldatot etilacetáttal extraháljuk, a kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A terméket 60 kovasavgélen kromatografáljuk, futtató oldatként 49 :1 arányú kloroform-metanol elegyet használva. 90°-on 0,02 Torr nyomáson való szublimálás és 4:1 arányú benzol-ciklohexán elegyből való átkristályosítás után 20 mg 100,5-101,5°-on olvadó 65 2-oxo-l(2H)-piridinkarbonitrilt kapunk. 2