166018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nitrokinazolinon-származékok előállítására

5 166018 6 a metizazon esetében is fellépnek komoly mellékhatások, amelyek például hányással, bőrgyulladással és sárgasággal járhatnak. Az (I) általános képletű vegyületek a DNA-típusú vírusok általi fertőzések megelőzésére és gyógykezelésére alkalmasak (ilyen vírusok például a himlő-csoportba, az Adeno-csoportba, Herpes-csoportba, Papova-csoportba, Picodna-csoportba, tartozó és hasonló vírusok), alkalmasak továbbá az RNA-típusú vírusok (például a Myxo-csoportba, Paramyxo-csoportba, Arbo-csoportba, Picorna-csoportba, Reo-csoportba, Rhabdo-csoportba tartozó és hasonló vírusok), valamint egyéb onkogen vírusok, mint a leuko-vírusok és hepatitis-vírusok általi fertőzések gyógykezelésére és megelőzésére is. Alkalmazhatók továbbá ezek a szerek az élő legyengített vírusokkal történő vakcinázás esetén fellépő abnormális állapotok kezelésére is. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek már igen kis koncentrációban gátolják a Vaccinia-vírus szaporodását csirke-embrió fibroblast vagy HeLa sejteket tartalmazó szövet-kultúrákban. Fontos előnyük e vegyületeknek, hogy csupán elhanyagolható mértékben citotoxikusak. Ezért ezek a vegyületek igen biztonságosan alkalmazhatók és hatásos vírus-ellenes szerek. így például az alábbi 11. példában levő I. táblázatban szereplő 3. sz. vegyület minimális gátló koncentrációja 0,1 Mg/ml> minimális toxikus koncentrációja pedig lOOjug/ml. Ezért e vegyület kemoterápiás indexe (az említett két gátló érték hányadosa) 1000. Minthogy a metizazon (l-metil-indol-2,3-dion-3--tio-szemikarbazon), tehát a jelenleg a himlő-vírus ellen rendelkezésre álló vírus-ellenes szer minimális gátló koncentrációja 5 Mg/ml és minimális toxikus koncentrációja 20 Mg/ml, kemoterápiás indexe tehát 4, nyilvánvaló, hogy az említett 3. sz. vegyület 250-szeresen biztonságosabb a jelenleg rendelkezésre álló ismert szernél, a metizazonnál. Az új vegyületek lényeges előnye tehát, hogy kemoterápiás indexük sokkal nagyobb, mint az ismert, hasonló célra alkalmas szereké. Számos (I) általános képletű vegyület minimális gátló és minimális toxikus koncentrációját, valamint kemoterápiás indexét adtuk meg az említett I. táblázatban, a metizazon megfelelő értékeivel összehasonlítva. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű vegyületek vírus-ellenes hatását in vivo kísérletekben is igazoltuk. Egereket intranazális úton Vaccinia vírussal fertőztünk, az (I) általános képletű vegyületekkel nem kezelt ellenőrző csoportban valamennyi egér 12 napon belül elhullott, míg a 3. sz., 10. sz., illetőleg 12. sz. vegyületekkel (e számok az I. táblázatra utalnak) 100 mg/kg orális vagy szubkután adagolással kezelt egerek valamennyien életben maradtak. E kísérlet során az egereket naponta kétszer kezeltük az említett vegyületek 100 mg/kg adagjaival, 5 egymást követő napon keresztül. A kísérletek során az is kitűnt, hogy ezek a vegyületek az egereken semmilyen észrevehető mellékhatást nem váltottak ki. Nyilvánvaló tehát, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek lényegesen felülmúlják az ismert metizazont vírus-ellenes szerként való alkalmazásban. így ezek a vegyületek rendkívül jelentősek a vírus-ellenes terápiában nagy hatásuknál és igen csekély toxikusságuknál fogva. Az (I) általános képletű vegyületeket vírus-elle-5 nes szerként egymagukban vagy különféle adalékanyagokkal előállított ember- vagy állatgyógyászati készítmény alakjában alkalmazhatjuk. Embergyógyászati célokra enterális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket 10 állíthatunk elő. Az ilyen készítményekben olyan gyógyszerészeti segédanyagokat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba, ilyenek például a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearinsav, magnézium-sztearát, talkum, vazelin, 15 növényi olajok, alkohol, benzilalkohol, gyanták, polialkilén-glikolok vagy más ismert gyógyszerészeti segédanyagok. A gyógyszerkészítmények tabletta, drazsé (cukorral bevont tabletta), por, kapszula, végbélkúp, vagy folyékony készítményként elixir, 20 emulzió, szuszpenzió, szirup, továbbá csokoládé, cukorka, rágógumi vagy ital alakjában előállított készítmények és hasonlók lehetnek. Kívánt esetben az ilyenfajta készítmények sterilizálhatok és/vagy további segédanyagokat, mint 25 tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-szereket vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Adhatunk az ilyen készítményekhez más, gyógyászati szempontból értékes anyagokat is, például egyéb vírusellenes hatóanyagokat, kemoterápiás, antibiotikus, 30 gyulladásgátló, lázcsillapító, fájdalomcsillapító hatású szereket, enzim-készítményeket és hasonlókat is. Az ilyen gyógyszerkészítmények előállítása önmagukban ismert gyógyszerészeti eljárásokkal tör-35 ténik. Az ilyen gyógyszerkészítményeket a terápiás alkalmazás során valamely ismert vírus-inhibitorral, például interferonnal, interferon-indukáló szerekkel vagy hasonlókkal együtt is alkalmazhatjuk. A találmány szerinti hatóanyagokat tartalmazó gyógy-40 szerkészítményekben a hatóanyag mennyiségi aránya célszerűen legalább 0,1% lehet. A találmány szerint előállítható gyógyszerkészítményeket terápiás célokra enterális vagy parenterális úton, vagy pedig nazális vagy orális aeroszól-45 permet (spray) alakjában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti módon elkészített gyógyszerkészítmények helyi alkalmazásban is felhasználhatók vírusos fertőzések megelőzésére, vagy leküzdésére, ilyen esetekben a fertőzés, illetőleg a 50 lehetséges fertőzés helyét kenőcs, lotion, krém, spray, cseppek stb. alakjában elkészített készítménnyel kezeljük. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét célszerűen oly módon szabjuk meg, hogy a 55 készítményt szokásos módon való alkalmazásával 0,2—200 mg/kg/nap hatóanyagot vihessünk be a kezelt szervezetbe. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek, illetőleg gyógyszerkészítmények, nemcsak 60 emberek vírus-ellenes fertőzéseinek megelőzésére és gyógykezelésére alkalmasak, hanem igen előnyösen használhatók állatgyógyászati téren is, például házi állatok, mint szarvasmarhák, lovak, sertések, juhok, nyulak, továbbá házi szárnyasok, mint csirkék, 65 pulykák, valamint fürjek és hasonlók, úgyszintén 3