166005. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R,8R)-8-(3-AZA-biciklo[3,2,2] nonán-3-IL-metil-)-6-metil ergolén és sóik előállítására
5 166005 6 (39 mmól) N-lizergil-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán 340 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. A képződött sárgászöld szuszpenziót nitrogénáramban fény kizárásával keverés és visszafolyatás közben 90 percig forraljuk. Ezután a reakciókeveréket -5°-ra hűtjük, és óvatosan hozzácsepegtetünk összesen 10 ml vizet. Még 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrőre visszük, és a maradékot többször metilénkloriddal mossuk. Az egyesített zöldessárga szűredéket bepároljuk, így sárga habszerű nyers terméket kapunk, ezt metilénklorid-etanol-elegyből átkristályosítjuk. A tiszta cím szerinti vegyület 190°-on kezd olvadni és elbomlani, [a]TM = +67° (c = 0,5, etanolban). Az anyalúgból bepárlással 60-szoros mennyiségű alumíniumoxidon (II aktivitású) való kromatografálással (eluensként 0,2% metanolt tartalmazó metilénkloridot használva) további bázis nyerhető ki. Redukálószerként egyenértékű mennyiségű más komplex fémhidrid, alumíniumhidrid vagy diborán alkalmazásával azonos eredményre jutunk. Bisz-metánszulfonát: 5,3 g (14,7 mmól) bázist metilénklorid-metanol-elegyben oldunk, és az oldathoz 2,83 g (29,4 mmól) metánszulfonsavat adunk. Ezután bepároljuk tömény oldattá, és acetonnal hígítjuk. Kaparásra sűrű kristálypép keletkezik, azt szűrőre visszük, acetonnal mossuk, és szárítjuk. A kristályos bisz-metánszulfonát 120-130 C°-on olvad (bomlik), [a]}? =+79° (c = l, etanolban). A kiindulási anyagként használt N-lizergil-3-aza-biciklo[3,2,2]nonán a következő módon állítható elő: a) 50 ml vízmentes dimetilformamid és 100 ml vízmentes acetonitril — 15°-ra lehűtött elegyéhez 15 perc alatt 20 ml vízmentes acetonitrillel hígított 9,5 g (75 mmól) oxalilkloridot csepegtetünk. Ezután még 10 percig -10°-on keverjük. A kapott szuszpenzióhoz 20,1 g (75 mmól) vízmentes lizergsavat, majd 25 ml vízmentes piridint adunk, miközben a hőmérsékletet —15° alatt tartjuk. Ezután -15°-on 25 ml vízmentes piridinben oldott 6,26 g (50 mmól) 3-aza-biciklo[3,2,2]nonánt csepegtetünk a reakciókeverékhez, és még 1 1/4 órán át 0°-on sötétben keverjük. Feldolgozásra a reakciókeveréket 500 ml 2n vizes nátriumklorid-oldatba öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. A bepárlás után kapott nyers termékhez annak izomerizálására hozzáadjuk 4g káliumhidroxid 400 ml metanollal készített oldatát, és a keveréket nitrogénatmoszférában és fény kizárásával 1 órán át forraljuk. Az oldat pH-ját széndioxiddal 9 értékre állítjuk be, az oldatot bepároljuk, és metilénkloriddal, vizes nátriumklorid-oldat hozzáadásával feldolgozzuk. A kapott nyers terméket 40-szeres mennyiségű alumíniumoxidon (II aktivitás) kromatografáljuk. 0,2% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluálva a kívánt bázist kapjuk. Olvadáspontja: 131-132°. b) 4,05 g (15 mmól) vízmentes lizergsavat 15 ml vízmentes acetonitrilben szuszpendálunk. Három perc alatt —20°-on hozzáadunk 15 ml vízmentes acetonitrilben oldott 3,78 g (18 mmól) trifluor-5 ecetsavanhidridet, és még 15 percig keverjük. A keletkezett oldathoz -20°-on 15 ml piridint adunk, majd azonnal hozzáadjuk 1,25 g (10 mmól) 3-aza-biciklo[3,2,2]nonán 15 ml vízmentes piridinnel készített oldatát. A hőmérsékletet 30 perc 10 alatt 0°-ra hagyjuk emelkedni, és a reakcióterméket 0°-on 2 és fél órán át tovább keverjük. Végül -20°-ra hűtjük, és 15 ml 4pH-jú pufferoldatot csepegtetünk hozzá. A feldolgozáshoz kloroform hozzáadása közben 100 ml 2 n vizes nátrium-15 karbonát-oldatba öntjük, és háromszor kloroformmal extraháljuk. A kivonatot 0,5 n vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A feldolgozást az a) szakaszban megadottak szerint végezzük. 20 A bázist a dimaleináton át tisztítjuk. A dimaleinát etanolból átkristályosítva 198°-on olvad bomlás közben, [a]^0 =+22,4° (c = 1, piridinben). 25 2. példa (5R,8R)-8-(3-Aza-biciklo[3,2,2]nonán-3-il-metil)-6-metil-ergolén 30 332 mg (1 mmól) 6-metil-8j3-meziloximetil-ergolén 5 ml dimetilformamiddal készített oldatához 375 mg (3 mmól) 3-aza-biciklo[3,2,2]nonánt adunk. A reakciókeveréket 24 órán át fény kizárásával, nitrogénatmoszférában 60°-on tartjuk. Feldolgo-35 záshoz 2 n vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk hozzá, és 5% metanolt tartalmazó metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd bepároljuk, és a kapott nyers terméket 50-szeres mennyiségű alumíniumoxidon (II akti-40 vitás) 0,2% metanolt tartalmazó metilénklorid eluenssel kromatografáljuk. A tiszta, cím szerinti vegyület metilénklorid-etanol-elegyből átkristályosítva 190°-on kezd olvadni és bomlani, [a]})0 =+67° (c = 0,5, etanolban). A bisz-metánszulfonát 45 120-130°-on olvad (bomlik), [aß 0 =+79° (c = l, etanolban). A kiindulási anyagként használt 6-metil-8/3-meziloximetil-ergolén a következő módon állítható elő: 50 2,54 g (10 mmól) lizergol 15 ml vízmentes piridin és 25 ml vízmentes acetonitril elegyével készült szuszpenziójához keverés közben hozzácsepegtetjük 2,35 ml (30 mmól) metánszulfonil-55 klorid 5 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát olyan módon, hogy a belső hőmérséklet ne emelkedjék +40° fölé. A reakciókeveréket 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0°-ra hűtjük, és határozott lúgos reakcióig 2 n vizes ammónia-ol-60 dattal hígítjuk. A kristályos csapadékot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, és 80°-on nagyvákuumban szárítjuk. A vegyület olvadáspontja nem jellemző, és erősen függ a felmelegítés sebességétől, 65 [ajo0 = +60,1 (c = 1, dimetilformamidban). 3
