165974. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vinkaminsav N-diszubsztituált- aminoetilészter-származékainak előállítására

5 165974 3. táblázat folytat! ása 6 OC-2 OC-3 OC-4 OC-5 Vinkamin 11,7 mg/kg 9,8 mg/kg 8,2 mg/kg 5,5 mg/kg 7,5 mg/kg Perifériás vaszkuláris V62% Vt51% V60% \40% V37% ellenállás Vertebrális artéria /442% /167% /181% /138% /127% áteresztés Femorális artéria /33% /35% /57% /34% /22% áteresztés A farmakológiai vizsgálatok eredményéből kitűnik, hogy a vinkaminsav új észtervegyületei kevésbé toxikusak, mint a vinkamin maga. A hipolipémiás, az érfali lerakódás, a hemodinamikus hatás tekintetében a találmány szerinti vegyületek sokkal kedvezőbbnek mutatkoztak mint a vinkamin. Az I általános képletű észterek és e vegyületek sói új vegyületek. Az I általános képletű vegyületeket az alábbi két eljárással állíthatjuk elő: I. Észterek előállítása vinkaminsavból 20 25 30 A II képletű vinkaminsavat a III képletű vinkaminból vagy a IV képletű 16-epi-vinkaminból elszappanosítással állíthatjuk elő. Az elszappano- 35 sított reakció-elegyből a vinkaminsavat közvetlenül iker-ion formájában különítjük el, a vinkaminsavat izoelektromos pH értékénél a reakcióelegyből lecsapva. Az iker-ion a reakcióelegyben oldhatatlan, ez 40 elősegíti azt, hogy a termék-veszteséget elkerüljük és a hozamot megnöveljük. Minthogy a szerves és szervetlen sók oldatban maradnak, a vinkaminsavat igen tiszta állapotban nyerjük ki. Az új észterek előállítására szolgáló eljárás során 45 a II képletű vinkaminsavat valamely V általános képletű szubsztituált aminoetil-halogeniddel -ahol R jelentése a fenti, X jelentése halogénatom — szerves oldószer és a reakcióelegyben nem oldódó alkálifém-karbonát jelenlétében kondenzáljuk. 50 A reakciót célszerűen visszafolyató hűtő segítségével inert gáz atmoszférában végezzük. Szerves oldószerként vízmentes alkoholokat, célszerűen izopropanolt alkalmazunk. Bármely más szerves oldószer, amely az alkalmazott alkálifém- 55 karbonátot nem oldja, használható. Alkálifémkarbonátként célszerűen káliumkarbonátot használunk. Az alkálifém-karbonát a reakció során felszabaduló HX általános képletű hidrogén-halogenidet megköti és ily módon a reakció-egyensúlyt 60 kedvezően eltolva a hozam megnövekszik. Az eljárás egyik változata szerint valamely Va. általános képletű szubsztituált amino-etil-halogenid sósavas sóját — ahol R és X jelentése a fenti — a vinkaminsav alkálifém sójával a reakcióelegyben 65 oldhatatlan savmegkötőszer, vízmentes káliumacetát és szerves oldószer, mint izopropanol jelenlétében reagáltatjuk. A reakciót célszerűen visszafolyató hűtő alkalmazásával az oldószer forrás-hőmérsékletén végezzük. A keletkező alkálifém-kloridot leszűrjük, majd a célvegyületet vízmentes sósavgáz vagy koncentrált sósav-oldat hozzáadásával sósavas só formájában lecsapjuk. II. Észterek előállítása vinkaminból átészterezéssel Az eljárás lehetővé teszi, hogy jó hozammal, viszonylag rövid reakció idő alatt egy lépésben állítsunk elő észtereket. Kiindulási anyagként III képletű vinkamint alkalmazunk. Ezt reagáltatjuk valamely VI általános képletű amino-alkohollal — ahol R jelentése a fenti - amikor is a vinkamin átészterezésére kerül sor. A reakciót célszerűen katalizátor és inert szerves oldószer jelenlétében végezzük. Katalizátorként alkálifém-alkoholátokat, célszerűen a reagensként alkalmazott aminoalkohol alkálifém alkoholátját vagy nátrium-metilátot alkalmazunk. Szerves oldószerként használhatunk aromás szénhidrogéneket. A reakció során keletkező metanolt célszerűen molekulaszűrőkkel távolítjuk el, minthogy ezek az anyagok alkalmasak arra, hogy rövid szénláncú alkoholokat abszorbeáljanak. Ennek következtében az egyensúly kedvező irányban eltolódik és a hozam megnövekszik. Molekulaszűrő helyett más, a metanol eltávolítására alkalmas módszert is alkalmazhatunk. A reakciót célszerűen inert gáz atmoszférában és fénytől védve hajtjuk végre. A terméket oly módon különítjük el, hogy a szerves fázist vízzel mossuk, hogy az el nem reagált aminoalkoholokat eltávolítsuk, majd a szerves fázist, például nátriumszulfáttá szárítjuk, majd csökkentett nyomáson desztilláljuk és szárazra pároljuk. Az így nyert maradékot szerves oldószerben oldjuk, majd vízmentes hidrogénkloriddal vagy koncentrált sósavval kezeljük, amikor a célvegyület sósavas sóját kapjuk. Az eljárást az alábbi példák világítják meg. A példákban megadott forgatóképesség értékek 20 C°-ra vonatkoznak. 3