165964. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben heterociklusos tiometil-csoporttal szubsztituált 7-[(O-aminometilfeniltio)-metil és 7](O-amino-metilfenil tio)-metil]-CEF-3-EM-4-karbonsav származékok előállítására
17 165964 18 éteres oldatokat nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A terméket benzol és „,Skellysolve B" elegyéből átkristályosítjuk. Hozam: 12 g, olvadáspont: 105-107 C°. 12 g (0,07 mól) 2-bróm-5-metil-l( 3,4-tiadiazolt és 5g (0,07 mól) tiokarbamidot 40 ml 100%-os etanolban oldunk, majd fél óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett vízfürdőn tartjuk. Ezt az oldatot 4,5 g (0,08 mól) kálium-hidroxidnak 65 ml vízzel készült oldatához adjuk, majd az elegyet 5 perc alatt forrásig hevítjük. Az etanolt vákuum alatt előzzük, majd a vizes oldat pH-ját 3 n sósav segítségével 3-ra állítjuk. A termék kikristályosodik, majd egy óráig OCr-n tartva szűrjük, hideg vízzel mossuk és 100%-os etanolból átkristályosítjuk. Hozam: 5 g, olvadáspont, 186-187 C°. Analízis a C3 H 4 N 2 S 2 képlet alapján: számított: C = 27,25%, H = 3,05%, N = 21,19%, S = 48,51%. talált: C = 27,20%, H = 3,34%, N = 21,18%, S = 48,48%. 7-Amino-3-[(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio> -metil ]-cef-3-em-4-karbonsav 2,72 g (0,01 mól) 7-ACA-nak 50 ml 0,1 M 6,4 pH-jú foszfát-puffer-oldattal készült szuszpenziójához keverés közben 1,68 g (0,02 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 1,45 g (0,011 mól) 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazolt adunk, és az elegyet 60C°-ra melegítjük, keverés közben öt óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A keletkező sűrű szuszpenziót mintegy 22C°-ra lehűtjük, egy óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kicsapódó kristályokat szűréssel különítjük el, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Hozam: 1,3 g, bomlásponf 206 C°. Tízszeres mennyiségből kiindulva a hozam 18 g. Analízis a Cn Hi 2^0383 képlet alapján: számított: C = 38,37%, H = 3,52%, S = 27,96%, talált: C = 39,06%, H = 3,91%, S = 26,67%. E. 7-Arnino-3-[S-(l,2,3-triazol-5-u> -tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav előállítása Kálium-1,2,3-triazol-5-tiolát E vegyület előállítása az E reakcióegyenlet szerint történik. Ez a szintézis lényegében egy irodalomban leírt eljárást követ [Goerdler J., Gnad. G.: Chem. Ber. 99, 1618 (1966)]. 5-Benzamido-l,2,3-tiadiazol (El képlet) 50,6 g (310 mól) benzoil-izo-tiocianát 400 ml kereskedelmi vízmentes éterrel készült, 0 C°-on tartott és állandó keverésben levő oldatához cseppenként erélyes keverés közben 453 ml (310 mól) 0,685 n diazometán éteres oldatát adjuk. Az adagolás befejeztével az elegyet további egy óra hosszat 0 C°-on tartjuk, a szilárd terméket szűréssel gyűjtjük össze és vákuumban szárítjuk. Az így kapott 23,3 g nyers terméknek az olvadáspontja 232 és 257 C° között figyelhető meg. Goedler a tiszta 5 termék olvadáspontjaként 267 C°-ot jelöl meg. Az anyalúg vákuumban történő bepárlásával további 2,1 g termék nyerhető ki. Ily módon, az összes hozam 40%. 10 l,2,3-Triazol-5-tiol (E2 képlet) 8,2 g (40 mmól) fenti benzamid vegyület 80 ml (160 mmól) 2n nátrium-hidroxiddal készült oldatát 15 visszafolyató hűtő alkalmazása mellett nitrogén atmoszférában 24 óra hosszat melegítjük. Az oldatot jéggel 0C°-ra hűtjük, majd 26 ml tömény sósavat adunk hozzá nitrogén gáz állandó áramoltatása mellett. A kivált benzoesavat szűrjük, a szűrletet 20 nátrium-kloriddal telítjük, majd az ismételten kiváló benzoesavat kiszűrjük. A szűrletet etilacetáttal azonnal kivonjuk, a kivonatot telített só-oldattal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A visszamaradó viszkózus 25 olajat vákuumban desztilláljuk (70-75 C°) (0,001 mm), amikor 2,84 g (70%) olajat kapunk, amely azonnal megszilárdul; olvadáspontja 52—59 C° (Goerdler által talált érték: 60 C°) 30 Kálium-l,2,3-triazol-5-tiolát (E3 képlet) 2,84 g (28,1 mmól) fenti tiol 28 ml abszolút etanollal készült oldatához 14,5 ml 1,93 n alkoholos kálium-hidroxid oldatot adunk. Ezt követően az 35 oldatot vízmentes éterrel hígítjuk, míg a só kristályosodása be nem fejeződik. A szilárd terméket szűrjük, éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. A kinyert 3,65 g (94%) só olvadáspontja 225 C° (bomlás). 40 Meg kívánjuk jegyezni, hogy a benzamid-tiadiazolnak triazollá való átalakulása 5-amino-l,2,3-tiadiazolon keresztül történik [Goerdler G., Gnad. G.: Chem. Ber. 99, 1618 (1966)] az F reakcióegyenlet 45 szerint. Az 5-amino-l,2,3-tiadiazol, diazometán alkalmazása nélkül más úton is előállítható [Pain D.L., Slack J.: Chem. Soc. 5166 (1966)] a G reakcióegyenlet szerint. 50 l,2,3-Triazol-5-tiol másik előállítási módja Kiindulási termékek előállítása A termékek előállítása a G és H reakcióegyen-55 letek szerint történik. Irodalmi hivatkozások: Diels O.: Chem. Ber. 47, 2183 (1914), Siedel W., Nahm, 928 711 (1955) sz. Német Szövetségi Köztársaságbeli szabadalmi leírás: Chem. Abst. 52, 5471 (1958). 60 Triazol szintézis A triazol szintézise az I és J reakcióegyenlet szerint történik. Irodalmi hivatkozások: Pain D.L., Slack R.: Chem. Soc. 5166 (1965), Goerdler G., « Gnad G.: Chem. Ber. 99, 1618 (1966). 9
