165960. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-piperazinoalkil-pirazolok előállítására
165960 A kiindulóanyagok új vegyületek. Előállításukat közelebbről az 1. példában, megjegyezve azt, hogy a többi kiindulóanyag is az 1. példával analóg módon állítható elő a 155 483 számú magyar szabadalmi leírás eljárása szerint. s Az X szubsztituensként aminocsoportot tartalmazó II általános képletű vegyületeket célszerűen úgy alakítjuk át az I általános képletű halogén-vegyületekké, hogy a kiindulóanyagokat 10 először egy salétromossav-származékkal, főként a salétromossav egy sójával vagy észterével a megfelelő diazóniumvegyületekké alakítjuk át, majd ezeket egy halogénvegyülettel, mint amilyen a HF, HBF4 Cu 2 Cl 2 , Cu 2 Br 2 vagy HgBr 2 savas 15 közegben kb. 0 C° és 200 C° között Sindmeyer módszerrel az I általános képletű halogénvegyületekké alakítjuk át. * Az II általános képletű, X szubsztituensként 2Q amino-csoportot tartalmazó vegyületek diazotálása például sósavas vagy hidrogénbromidos vizes közegben számított mennyiségű szervetlen nitrit, előnyösen nátriumnitrit vagy káliumnitrit hozzáadásával körülbelül -20 és +10 C° közötti hőmér- 25 sékleten történhet, vagy a diazotálást egy inert szerves oldószeres közegben, mint dietiléterben, diizopropiléterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, 1,2-dimetoxi-etánban, 1,2-dietoxi-etánban, diglimben vagy dietilénglikol-dietiléterben vitelezzük 30 ki, valamely szerves nitrit mint n-butilnitrit, n-amilnitrit vagy izoamilnitrit nozzáadásával körülbelül -20 és +5 C° közötti hőmérsékleten, hozzáadásával körülbelül -20 és -i-5 C° közötti hőmérsékleten. 35 A fluor-atomnak a vegyületbe történő bevitele céljából a kiindulóanyagot például vízmetnes nátriumnitrittel vízmentes hidrogénfluoridban diazotáljuk, végül a reakcióelegyet felmelegítjük, vagy a 40 diazóniumsókat HBF4 segítségével a nehezen oldható diazónium-tetrafluoroborátokká alakítjuk át, amelyek elkülönítve termikus úton például egy inert vízmentes oldószerben, mint toluolban, xilolban, petroléterben vagy dioxánban történő mele- 45 gítéssel a kívánt fluor-vegyületekké alakíthatók át. Szobahőmérsékleten vizes közegben rézpor jelenlétében történő elbontás szintén lehetséges. A diazónium-csoport klór- vagy brómatomra 50 történő kicserélése előnyösen vizes savas (például sósavas, hidrogénbromidos vagy kénsavas) oldatban Cu2 Cl 2 illetve Cu 2 Br 2 jelenlétében körülbelül 0 és 100 Cc közötti hőmérsékleten a Sandmeyer módszerrel lehetséges. Előnyösen úgy járunk el, 55 hogy 1 mól diazónium-só oldatát körülbelül 0,1-0,2 mól Cu2 Cl 2 illetve Cu 2 Br 2 sósavas vagy hidrogénbromidos oldatához folyatjuk hozzá. A-katalizátort in situ is képezhetjük akként, hogy rézport vagy CuCl2 vegyületet alkalmazunk. Egyik 60 lehetséges eljárási változat szerint a diazóniumsót brómmal diazónium-perbromiddá alakítjuk át, majd a perbromidot inert oldószerben, mint vízben vagy rövidszénláncú alkoholban, történő forralással elbontjuk. 65 Egy további eljárási változat szerint a diazóniumbromidokat HgBr2 -vel reagáltatva diazónium-higany-bromidokká alakítjuk át és ezeket termikusan a kívánt bróm-vegyületekké bontjuk el. A találmány szerinti eljárással kapott I általános képletű vegyület sav hozzáadásával a megfelelő savaddíciós sóvá alakítható át. Ehhez a reakcióhoz olyan savakat alkalmazunk, amelyekből fiziológiásán elfogadható sók képezhetők. A savaddíciós só képzéshez megfelelő szerves vagy szervetlen savak, például a következők lehetnek: alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy vagy többértékű karbon- vagy szulfonsavak, mint hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietilecetsav, maionsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, aminokarbonsavak, szulfaminsav, benzoesav, szalicilsav, fenilpropionsav, citromsav, glukonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin mono- és diszulfonsavak, kénsav, salétromsav, foszforsavak, mint ortofoszforsav és előnyösen például vízmentes nátriumnitrillel vízmentes hidrogénfluoridban diazotáljuk, végül Fordított módon kívánt esetben az I általános képletű bázisok felszabadíthatók savaddíciós sóikból erős bázisokkal, mint nátrium- vagy káliumhidroxiddal, nátrium- vagy káliumkarbonáttal történő kezelés útján. Az I általános képletű vegyületek és/vagy fiziológiásán elfogadható savaddíciós sói szilárd, folyékony és/vagy félfolyékony gyógyszerhordozóanyagokkal elkeverve a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként alkalmazhatók. Vivőanyagként parenterális, enterális vagy helyi adagolásra alkalmas olyan szerves vagy szervetlen sók jönnek számításba, amelyek a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba, ilyen vivőanyagok például a víz, növényi olajok, benzilalkoholok, polietilénglikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnézium- vagy kalciumsztearát, talkum, igen finomeloszlású kovasav, vazelinok, koleszterin. Parenterális alkalmazásra főként oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók vagy implantátumok jönnek számításba. Enterális alkalmazásra alkalmasak a tabletták, drazsék, kapszulák, szirupok, oldatok vagy kúpok, helyi alkalmazásra a kenőcsök, krémek vagy porozószerek. A készítményeket adott esetben sterilezzük vagy azokhoz segédanyagokat, mint csúsztatószereket, konzerválószereket, stabilizálószereket vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózis nyomás befolyásolására alkalmas sókat, pufferanyagokat, színezékanyagokat, ízesítő és/vagy aroma-anyagokat adunk. Az I általános képletű vegyületeket előnyösen 2—100 mg-os dózisegységekben alkalmazzuk a gyógyászatban. A találmány szerinti eljárás további részleteit a következő kiviteli példákban szemléltetjük. 2
