165953. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [piperidin-4,6'-tiazolo [3,2-a]pirimidin]-származékok előállítására
3 165953 4 általános képletű - ahol R a fentebb megadott jelentésű és Y" halogénion — spiro[piperidin-4,5'-. perhidro-pirirnidin-2'-tion]-származékkal reagáltatunk, a reakciótermékekkel szemben közömbös oldószerben. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot használunk, de etilénglikol hasonlóképpen megfelel. Ha a reakciót 150—160 C°-on, egyes esetekben 125C°-on hajtjuk végre, akkor igen jó kitermeléssel keletkeznek azok az I általános képletű 3'-fenil-4',5',6',7'-tetrahidro-spiro/piperidin-4,6!-tíazolo[3,2-a]pirimidin/-vegyületek, ahol Rí az R3 szubsztituenssel együtt a tiazolo-pirimidin-gyűrűrendszer 2 (3) helyzetű kettőskötését jelenti. Az utóbbi esetben előnyösen etilénglikolt használunk oldószerként. A találmány körébe tartozó 3'-fenil-4',5',6',7'-tetrahidro-spiro/piperidin-4,6'-tiazolo[3,2-a]pirimidin/-vegyületek szintén biológiai aktivitással, nevezetesen vérlemezkék aggregációját gátló hatással rendelkeznek. A spiro[piperidin-4,5'-perhidro-pirimidin-2'-tion]-köztitermékek kitűnő kitermeléssel állíthatók elő egy III általános képletű - melyben R a fentebb megadott jelentésű - helyettesített 4,4-bisz-(amino-metil)-piperidint széndiszulíiddal reagáltatva, majd a kondenzációs terméket egy oxigént nem tartalmazó savval kezelve. A 4,4-bisz-(amino-metil)-piperidineket úgy állítjuk elő, hogy egy IV általános képletű - ahol R a fentiekben megadott jelentésű — dinitrilt redukálunk. A redukciót lítium-alumíniumhidriddel vagy katalitikus hidrogénezéssel hajtjuk végre. A dinitrilek előállításához V általános képletű - ahol R a fentiekben megadott jelentésű -halogénezett, előnyösen klórozott bázisokat malononitrillel kondenzálunk, oldószer, előnyösen hexametil-foszfor-triamid jelenlétében. A következő példák mutatják a találmány kivitelezését, oltalmi körének korlátozása nélkül. 1. télda l-(n-butil>3'-(2,5-dimetoxi-fenü>3'-hidroxi-2',3',4',-5', 6' ,7'-hexahidro-spiro/-piperidin-4,6'-tiazolo[3,2-ajpirimidin/-dibrómhidrát (VI képlet) Q> 2 H3 5 Br2 N 3 0 3 S Mólsúly: 581,42 200 ml dimetil-formamidban oldott 22 g (0,0684 mól) ,l-(n-butil)-spiro[piperidin-4,5'-perhidro-pirimidin-2'-tion]-brómhidráthoz 50-55 C°-on hozzáadunk 40 ml dimetil-formamidban oldott 17,7 g (0,0684 mól) 2,5-dimetoxi-cí >bróm-acetofenont. A hozzáadás befejezése után az elegyet 30 percig 55 C°-on melegítjük. Az oldószer lepárlása után az anyagot éterrel mossuk. 41,2 g kitermeléssel 230 C° olvadáspontú terméket kapunk. Metanolból átkrístályosítva az olvadáspont változatlan marad. Elemzés: számított: talált: C = 45,54%, N = 7,23%, Br = 27,49%, C = 45,46%, N = 7,20%, Br = 27,45%. H S = 6,07%, 5,51%, H = 6,07%, S = 5,58%, 10 Mágneses magrezonancia dimetil-szulfoxidban (DMSO) (VTI képlet): 8 (ppm) 15 20 25 45 50 55 0,9 1,1-2,2 2,8-4,2 7,1-7,3 7,59 9-11 - triplett - tömeges - tömeges - multiple« — szintulett tömeges (a jelzést elnyomja a D2 O) — 3 a proton — 8 b proton — 18 c proton (melynek egy szingulettje 3,9 ppm-nél a 6 metoxi-protonnak tulajdonítható) — 3d proton -le proton (a jelzést elnyomja a D2 0) 2 f és g proton Farmakológia A vegyület egéren p.o. (peros.)' adagolásnál mért LD50 értéke (50%-os halálos dózis) 30 1,440 mg/kg, i.v. (intravénás) adagolásnál pedig 17 mg/kg. Vérlemezke-aggregációt gátló hatását „in vitro" két módszerrel határoztuk meg: 35 a) adenozin-difoszfáttal (ADP) előidézett aggregáció, b) kollagénnel előidézett aggregáció. 40 A relatív hatékonyságot két vonatkoztatási anyagra viszonyítva fejeztük ki: a) az adenozin-difoszfát (ADP) tesztben (2-dimetil-amino-10-propil)-fenotiazin-nal (Phenargan) hasonlítottuk össze, b)a kollagén-próbában acetil-szalicilsavhoz viszonyítottuk az eredményeket. E két vonatkoztatási anyag hatását önkényesen l-nek vettük. Az 1. példában leírt termék relatív hatékonya)ADP-vel szemben 20, b) kollagénnel szemben 163. Az antidepresszív hatást rezerpinnel kiváltott ptosis (egerek alsó szemhéjának előreesése, ellazulása a rezerpinnek a központi idegrendszerre 60 kifejtett hatása következtében) gátlása alapján mértük. Az összehasonlító anyagként alkalmazott imipramim hatékonyságát 100-nak vettük. E vizsgálat során a termék aktivitása 9 volt. Az anyag nem antidepresszív, hanem vérlemezke-65 aggregációt gátló szer. 2
