165914. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-/alfa-aminoacil-amido/-3-cefém-4-karbonsav származékok előállítására - antibiotikumok

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. XI. 27. (EI-508) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1972. XI. 28. (310.190 sz.) Közzététel napja: 1974. VII. 27. Megjelent: 1976. III. 31. 165914 Nemzetközi osztályozás: C 07 d 99/24 Feltaláló: Chauvette, Robert Raymond vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 3-helyzetben éterezett 7-(a-aminoacil-amido)-3-cefem-4-karbonsav-származékok előállítására 1 2 A találmány tárgya új eljárás új (I) általános képletű 3-helyzetben éterezett 7-(a-aminoacil-amido)-3-cefem-4-karbonsavszármazékok előállítására, mely képletben R fenil-, szubsztituált fenil-, tienil- vagy furilcsoportot jelent: R.! hidrogénatomot, metil-, etil- vagy 3-metil-2--butenilcsoportot jelent: és R2 hidrogénatomot, vagy egy észterképző előnyösen p-nitrobenzil-csoportot jelent, azzal a korlátozással, hogy ha R( hidrogénatom, R2 észtercsoportot jelent. E vegyületeket egy megfelelő 3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsavszármazék és diazoalkán reakciójával állítjuk elő. Az R! helyen hidrogénatomtól eltérő csoportot tartalmazó szabad savak értékes antibiotikumok, különösen a 7-(D-a-fenilglicilamido)-3-metoxi-3-cefem-4-karbonsav. A 3-hidroxi-4-karbonsavészterek értékés közbenső termékek más antibiotikus hatású vegyületek előállításánál. A jelen találmány cefalosporin típusú antibiotikumok előállítására vonatkozik. Különösen vonatkozik ez az orálisan hatásos cefalosporin típusú antibiotikumok új csoportjának előállítására. A jelenleg alkalmazott cefalosporin antibiotikumok közül a cefalexin [7-(D-a-fenilglicil-amido)-3-metil-3-cefem-4-karbonsavJ különösen értékes orális hatásossága következtében. Hatásosabb és orálisan aktív antibiotikumok kutatása során a különböző szerkezetű cefalos-5 porinok széles választékát szintetizálták már. Figyelemre méltó, hogy a dezacetoxi-cefalosporánsavakat (a 3-metil-3-cefemek), amely csoportnak a cefalexin tagja, alaposan vizsgálták, lásd a 3 507 861 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli 10 szabadalmi leírást. Legújabban pedig a 7-acilamido-3-metoximetil-3--cefem-4-karbonsavat ismertették a 3 665 003 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban. A leírt vegyületek a cefalosporin dihidro-15 -triazin gyűrűjének 3-helyzetében levő alkoxicsoporttal szubsztituált metilcsoport szerkezeti sajátságait mutatják. A cefalosporinokat részletesen ismertető kiadvány pl. a „Cephalosporins and Penicillin's. Chemistry and Biology" E. K. Bynn 20 (Academic Press, 1972). A jelen találmány szerinti eljárással előállított cefalosporin antibiotikumok a cefalosporin éterek új osztályának képviselői, amelyekben a dihidrotriazin gyűrű C3

szénatomjához közvetlenül 25 kapcsolódik egy éter szubsztituens oxigén atomja. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek leírásában, a hidroxifenil csoport fogalma a 4-hidroxifenil, 3-hidroxifenil és 2-hidroxifenil csoportokra vonatkozik. A halofenilcsoport fogalom 30 az izomer fluor-, klór- és brőmfenil csoportokra 165914