165883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa- (teofillin-7-IL)-propionsav-pirid-3-IL-metilészter és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására

5 165883 6 43 g a-(teofilrin-7-il)-propionsavat kapunk, amely 175-180 C°-on olvad. b) Az (I) képletű a-(teofillin-7-il)-propionsavpirid-3-il-metilészter előállítása. 5 2 ml piridin-3-metanol és 2 g diciklohexilkarbodiimid (IV képletű vegyület) 30 ml kloroformmal készített oldatához meglehetősen gyorsan hozzáadunk 2400 g a-teofillin-7-il)-propionsavat. 10 Ezt a műveletet 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakcióelegyet tovább is 0 C° és 5 C° közötti hőmérsékleten tartva egy órán át keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. 15 Ezután egy órán át szobahőmérsékleten keverjük az elegyet, majd a. keletkezett kristályokat szívatószűréssel elkülönítjük, A szűrletet vízzel mossuk, majd szárítjuk, végül bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. 20 2300 g kristályos terméket kapunk, mely 157-159 C°-on olvad. A termék 99,5% a-(teofillin-7-il)-propionsavpiridin-3-il-metilésztert tartalmaz a savval semlegesíthető bázis mérése alapján. 25 4. példa a) Az a-(teofillin- 7-il)-propionsav-pirid-3-il-metilészter előállítása: 30 33 g a-(teofillin-7-il)-propionsavat 66 ml benzolban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 66 ml tionilkloridot adunk, majd 3 órán át forraljuk a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt. 35 Vákuumban bepároljuk az elegyet, 40 ml benzolt adunk hozzá, majd ledesztilláljuk, és ezt a műveletet megismételjük. A maradékot feloldjuk 100 ml vízmentes kloroformban, a kapott oldathoz meglehetősen gyorsan hozzáadjuk 18,5 g 40 piridin-3-metanol és 18,5 g trietilamin 150 ml kloroformmal készített oldatát, e művelet közben vízhűtéssel gondoskodunk arról, hogy a hőmérséklet ne emelkedhessek 45 C°-nál magasabbra. Az elegyet addig keverjük, amíg szobahőmér- 45 sékletre lehűl. Nátriumhidrogénkarbonátos vízzel, majd nátriumkloridos vízzel mossuk az elegyet, majd szárítás után bepárologtatjuk. A kristályos maradékhoz 45 ml izopropanolt adunk, és egy éjszakán át állni hagyjuk az 50 elegyet, majd szűréssel elkülönítjük a kristályos terméket. 45 g kristályos terméket kapunk, mely 157-160 C°-on olvad. A termék 99% a<teofillin-7-il)-propionsav- pirid-3-il-metilésztert tartahnaz a savval semlegesíthető bázis mérése alapján. 55 b) Az a-(teofillin-7-il)-propionaav-pirid-3-il-metilészter kristályosítása. 8,000 g fenti bázist feloldunk 80 ml izopropil- 60 alkoholban forralással, visszafolyató hűtőt alkalmazva. Az oldatból kikristályosítjuk a bázist, a kapott kristályokat szívató szűréssel elkülönítjük. 7,630 g fenti bázist kapunk, mely 156-159 C°-on olvad. 65 A találmány szerinti vegyület agyértágító hatással rendelkezik, és ezen értékes farmakológiai tulajdonsága alapján gyógyszerkészítmények alapanyagaként alkalmazható. Az alábbiakban közöljük a találmány szerinti vegyület az agy érhálózatát és metabolizmusát befolyásoló hatására vonatkozó farmakológiai vizsgálati eredményeket. A vizsgálatokat 15 és 22 kg közötti súlyú hím és nősténykutyán végeztük, az állatokat érzéstelenítettük és mesterségesen lélegeztettük, a vizsgálatokról jegyzőkönyvet vezettünk (Symposium International Technicon — 1970, CAHN, J. és munkatársai), a vizsgálatok az alábbi paraméterek meghatározására terjedtek ki: vérnyomás, a combartéria percvolumene, az agyi erek percvolumene, vérnyomás az agyi erekben. Továbbá mértük a vizsgálatok során az oxigénkoncentrációt az artériás vérben (A) és a vénás vérben (V), és e paraméterek ismeretében lehetővé vált az agy oxigénfogyasztásának meghatározása a következő összefüggés alapján: C = (A—V) x percvolumen, és meghatározható volt az agy oxigénextrakciós koefficiense, amelyet a következő képlettel fejezhetünk ki: A-V xlOO. V A fenti paraméterek vizsgálata útján kaptuk az alábbi eredményeket. A kísérletek során az állatoknak az a-(teofillin-7-il)-propionsav-pirid-3-il metilésztert (a továbbiakban MP 31 vegyület) minden esetben intravénásán adtuk. a) A vérnyomást befolyásoló hatás: Azon kísérleti állatokon, amelyeknek az MP 31 vegyületből intravénásán 13, 26,1 majd 52,2 mg/ kg-ot, tehát növekedő adagokat adtunk, bizonyos idő múlva vérnyomáscsökkentő hatást észleltünk. b) A combér percvolumenét befolyásoló hatás: Az MP 31 vegyület nagy adagja (52 mg/kg) comb-értágító, mintegy 60 percen át tartó hatást fejt ki. Az esetek többségében egyidejűleg a perifériás erek ellenállását csökkenti. A perifériás értágító hatás azonban nem alapul a vérnyomáscsökkentő hatáson, mert a vérnyomáscsökkentő hatásnál sokkal gyorsabban kifejlődik. c) Az agyi erek percvolumenét befolyásoló hatás: Az MP 31 vegyület agyértágító hatásának tartama az esetek többségében a dózis nagyságától függően, és rendszerint azzal arányos mértékben 10 perc és 90 perc (vagy annál több) között váltakozik. Egyidejűleg az agyi erek ellenállása 3