165883. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa- (teofillin-7-IL)-propionsav-pirid-3-IL-metilészter és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 165883 JÉÉpL Nemzetközi osztályozás: iS| Bejelentés napja: 1972. II. 14. (BE-1118) C 07 d 57/48 ^^ Közzététel napja: 1974. VII. 27. ,••-•-•••• -^ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1976. II. 28. . *'.':.-'-Feltalálók: Cahn Jean mérnök, Párizs, Wermuth Camille Georges egyetemi tanár, Strasbourg, Franciaország Tulajdonos: SO. CI. BRE. Nanterre, Franciaország Eljárás a-(teofíllin-7-il)-propionsav-pirid-3-il-metilészter és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására 1 2 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű új a-(teofillin-7-il)-propionsav-pirid-3-il- metilészter és gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sói, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására. Az a-(teofillin-7-il)-propionsav-pirid-3-il-metilészternek jelentős agyértágító hatása van, ezért embergyógyászati és állatgyógyászati célokra használható. Hasonló szerkezetű vegyületet, a (teofillin-7-il)-ecetsav-pirid-3-il-metilésztert ismerteti az 1 176 929 sz. francia szabadalmi leírás. E vegyület szintén értágító hatású, azonban hatása igen rövid ideig tart, így a vegyület gyógyászati felhasználásra nem alkalmas. Az (I) képletű a-(teofillin-7-il)-propionsav-pirid-3-il-metilésztert a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy a (II) képletű piridin-3-metanolt a) a (III) képletű a-(teofillin-7-ii)-propionsavval vízelvonószer jelenlétében vagy a víznek azeotróp képző anyag — és adott esetben egy erős sav — jelenlétében végzett kidesztillálásával egyidejűleg észterezzük, vagy b)a (III) képletű a-(teofillin-7-il)-propionsav halogenidjével egy savmegkötőszer jelenlétében észterezzük, 10 15 és kívánt esetben a kapott a-(teofillin-7-il)-propionsav-pirid-3-il-metilésztert savaddíciós sóvá alakítjuk. Az a) eljárásváltozat esetében a reakciót előnyösen valamely erős sav, így p-toluolszulfonsav jelenlétében végezzük. A víz azeotróp desztillációval való eltávolításához toluolt adunk a reakcióelegyhez. Abban az esetben, ha a vizet vízelvonószerrel kívánjuk eltávolítani, vízelvonószerként diciklohexilkarbodiimidet (IV képletű vegyület) használunk. A b) eljárásváltozat esetében az észterezést előnyösen szobahőmérsékleten végezzük, és savmegkötőszerként előnyösen valamely szerves bázist, így piridint vagy trietilamint használunk. , A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban világítjuk meg közelebbről J. által közölt módszer szerint [lásd: Arch. Pharm, 288, 118 (1955)]. 20 25 1. példa Az a-(teofülin-7-il)-propionsav-pirid-3-il-metilészter és sósavas sójának előállítása: a) Az a-(teofillin-7-il)-propionsav előállítása: Nátirumetilátot készítünk úgy, hogy 4,6 g 30 (0,2 grammatomsúlynyi) fémnátriumot feloldunk 165883