165875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aszimetrikus 1,4-dihidropiridin-3,5-dikarbonsavas észterek előállítására - koronáriatágító, vérnyomáscsökkentő
7 Toxicitás Vérnyomás egereknél csökkentő hatás Példaszám DLS 0 magas vérnyomású mg/kg, orális patkányoknál mg/kg, orálisan 1 >3000 10,0-tól 2 800 10,0-tól 3 800 3,1-tól 4 200 1,0-től 5 630 3,1-től 6 200 0,3-tól 7 >3000 31,5-től 8 630 1,0-től 9 >3000 10 >3000 11 >3000 10,0-től 12 100 0,3-tól 13 2000 1,0-től 14 1000 3,1-től 15 >3000 3,1-től 16 200 10,0-től 17 >3000 10,0-től 18 3000 10,0-től 19 3000 Az új hatóanyagok az ismert módon, a szokásos készítmények formájában, mint tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák, granulátumok aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok, készíthetők ki inert, nem toxikus, gyógyászatilag alkalmas vivőanyagok, vagy oldószerek felhasználásával. A gyógyászati hatású vegyületek mindenkor az összkeverék súlyára számított 0,5-90 súlyszázalék koncentrációban használjuk fel, vagyis olyan mennyiségben, mely elegendő a megadott dózishatárok elérésére. A készítmények előállíthatók például a hatóanyagnak oldószerrel és/vagy vivőanyagokkal való kiegészítésével, adott esetben emulgálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, melynél például a víz, mint hígítószer felhasználása esetén, adott esetben szerves oldószerek, mint segédoldószerek alkalmazhatók. Segédanyagként alkalmazhatók például a következők: víz, nem toxikus szerves oldószerek, mint paraffin (például ásványolajfrakciók), növényi olajok (például földi mogyoró-, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin), glikolok (például propilénglikol, polietilénglikoí), szilárd hordozóanyagok, mint természetes ásványi anyagok (például kaolin, alumíniumhidroxid, talkum, kréta), szintetikus ásványi anyagok (például nagy-diszperzitású kovasav, szilikátok), cukor (például nyers cukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószerek mint nem-ionogén és anionos emulgeálószerek (például polioxietilén-zsírsavészterek, polioxietilén-zsíralkoholéterek, alkilszulfonátok és arilszulfonátok), diszpergálószerek (például lignin, szulfitszennylúg, metilcellulóz, keményítő és polivinilpirrolidon) és csúsztatószerek (például magnéziumsztearát, talkum, sztearinsav és nátriumlaurilszulfát). 165875 8 A készítmények alkalmazása a szokásos módon, előnyösen orális vagy parenterális, különösen nyelvalatti, vagy intravénás adagolással történhet. Orális alkalmazás esetén a tabletták természete-5 sen az említett hordozóanyagokon kívül a hozzátéteket is, mint a nátriumcitrátot, a kalciumkarbonátot és a dikalciumfoszfátot különböző adalékanyagokkal, mint keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyain gokkal együtt tartalmazzák. A tablettákhoz továbbá csúsztatóanyagok, mint magnéziumsztearát, nátriumlaurilszulfát és talkum alkalmazhatók. Orális alkalmazásnál a vizes szuszpenziók és/vagy elixírek a hatóanyagon és az előbb említett segédanyago-15 kon kívül ízjavító-anyagokat vagy színezékeket tartalmazhatnak. Parenterális alkalmazás esetén a hatóanyagok oldataihoz megfelelő folyékony vivőanyagokat is alkalmazhatunk. 20 A hatásos eredmény elérésére, intravénás felhasználásnál általában előnyösnek mutatkozik naponta a 0,0005 - 10 mg/kg, előnyösen 0,01 - 1 mg/kg testsúly dózis, és orális felhasználásnál 0,01 - 100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg test-25 súly dózis alkalmazása. Adott esetben, ennek ellenére, a megadott mennyiségektől kívánatos eltérni éspedig a kísérleti állatok testsúlyától, illetőleg az alkalmazás módjá-30 tói, állatfajtától és ezeknek a gyógyszerekkel szembeni egyéni viselkedésüktől, illetőleg a készítmény formájától, a gyógyszerezés időpontjától és gyakoriságától függően. így például néhány esetben a fent megadott legkisebb mennyiségnél keveseb-35 bet, míg más esetekben a megadott felső határnál többet kell alkalmazni. Nagj'obb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos ezt a mennyiséget naponként több részletben elosztva adagolni. Embergyógyászatban felhasználva ugyanezen dózis-40 határok, és értelemszerűen a fent megadott további szempontok is érvényesek. 1. példa 45 50 ml etanolban oldott 11,6g a-acetü-2-metilfahéjsavas-etilésztert és 7,1 g 0aminokrotonsavas-allilésztert 10 óra hosszat melegítve 2,6-dimetil-3-karbetoxi-5-karballiloxi-4-(2-metilfenil)-l,4-dihidropiri-50 dint kapunk. Kitermelés: az elméleti 46%-a, olvadáspont: 105 C°, (petroléter-etilacetát). 2. példa 50 ml metanolban oldott 11,6 g a-acetil-2-metilfahéjsavas-etilésztert, 7,0 g acetecetsavas-propargil-60 észtert és 6 ml koncentrált ammóniát 8 óra hosszat melegítve 2,6-dimetil-3-karbetoxi-5-karboproporgiloxi-4-(2-metilfenil)-l ,4-dihidropiridint kapunk. Kitermelés: az elméleti 54%-a, olvadáspont: 65 129 C°, (etanol-víz). 4
