165868. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-amino-2,2-dimetilpenám- 3-karbonsav-észterek előállítására

165868 19 20 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és etilacetáttal mossuk. Az egyesített szüredékhez 10 ml vizet adunk, és keverés közben pH-ját 2 n sósav hozzáadásával beállítjuk 2.2-re. A vizes fázist elválasztjuk, éterrel mossuk, 5 és vákuumban bepároljuk, mire fehér kristályok alakjában 0,2 g 6-(D-a-amino-p-fluorfenilacetamido)penicillánsav-1' -etiloxikarboniloxietilészter-hidrokloridot kapunk. A termék infravörös spektrumában erős |3-laktám 10 abszorpció jelentkezik 1760 cm-1 hullámhossznál. A Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,25 Hg nil koncentrációban meggátolja. 26. példa 15 6- (a-Amino-p-klórfenilacetamido)-penicillánsav-l acetoxietilészter 0.55 g (0.00138 mól) a-azido-p-klórbenzilpenicillánsav-káliumot 3 ml 70%-os dioxánban oldunk, 0,63 g (0,0075 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd 20 0.45 g (0,0037 mól) a-klóretilacetátot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten keverjük. 2 nap után a reakciókeveréket vízzel hígítjuk, és több ízben etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített kivonatot nátriumklorid oldattal mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, mire 25 sárga olajként 0,42 g6-(a-azido-p-klórfenilacetamido)penicillánsav-l'-acetoxietilésztert kapunk. A termék erős infravörös abszorpciót mutat 2110 és 1770-1750 cm ' hullámhossznál, az azidocsoportnak. illetve a |3-laktámgyűrűnek és észtercsoportoknak 30 megfelelően. A terméket 7 ml 70%-os etanolban oldjuk, és előhidrogénezett Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 4 atm nyomáson 30 percen át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és etanollal mossuk. Az egyesített szüredéket vízzel hígít- 35 juk, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázishoz vizet adunk, és a keverék pH-ját híg sósav hozzáadásával beállítjuk 2,2-re. A vizes fázis liofilizálásával kristályos maradékként 0,23 g 6-(a-amino-p-klórfenilacetamido)-penicillánsav-1' - acetoxitilészter-hidroklo- 40 ridot kapunk. A termék infravörös spektrumában erős /3-laktám abszorpció jelentkezik 1760-1740 cm"1

hullámhossznál. A Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,63 /jg/ml koncentrációban méggátolja. 45 27. példa 6-(D-a-Amino-p-hidroxifenilacetamido)-penicillán-sav-1 '-acetoxietilészter 2,9 g (0,01 mól) (-) -N- metoxikarbonilpropen-2- 50 il)-a-amino-p-hidroxifenilecetsav-nátriumsót 40 ml vízmentes etilacetátban oldunk, majd keverés közben -15 20°-on néhány csepp N-metilmorfolint, majd 1,4 g (0,01 mól) klórhangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. Öt perc múlva gyorsan hozzáadjuk 3 g (0,01 55 mól) 6-aminopenicillánsav-r-acetoxietilészternek 20 ml etilacetáttal készített és -15°-ra lehűtött oldatát. A keverést 60 percen át külső hűtés nélkül folytatjuk, majd a reakciókeveréket vízzel, 0,5 mólos káliumhidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, 60 szárítjuk, és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml tetrahidrofurán és víz 1:1 elegyében oldjuk, és keverés közben 2 n sósav hozzáadásával 30 percen át 2,5 pH-n tartjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a vissza- 65 maradó vizes fázist etilacetáttal mossuk, izopropanollal hígítjuk, és szobahőmérsékleten vákuumban bepároljuk, mire fehér kristályok alakjában 2,3 g 6-(D-aamino- p-hidroxifenilacetamido)-penicillánsav-1 '-acetoxietilészter-hidrokloridot kapunk. A termék erős infravörös abszorpciós sávokat mutat 1760 cm"1 hullámhossznál a /5-laktámgyűrűnek és észterkarbonilcsoportoknak megfelelően. A Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,25 jug/ml koncentrációban meggátolja. A felhasznált 6-(D-a-aminofenilacetamido)-penicillánsav-l'-acetoxietilészter oldatot hidrokloridja vizes oldatának közömbösítésével és etilacetáttal való extrahálásával készítjük. 28. példa 6-(D-a-Amino-p-hidroxifenilacetarnido)-penicillán-sav-1 '-etoxikarboniloxietilészter A 27. példa szerint 2,9 g (0,01 mól) (->N-(1 -metoxikarbonilpropen-2-il)-a-amino-p-hidroxifenüecetsavnátriumsóból és (0,01 mól) 6-aminopenicillánsav-1 '-etoxikarboniloxietilészterből kiindulva 1,4 g 6-(D-a-amino-p-hidroxifenilacetamido)- penicillánsav-1 'etoxikarboniloxietilészter-hidrokloridhoz jutunk. A termék infravörös spektrumában erős abszorpció jelentkezik 1760 cm~l

hullámhossznál, ami 0-laktám és észterkarbonilcsoportok jelenlé -téré utal. A Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,25 |Ug/ml koncentrációban meggátolja-29. példa 6- (a-Amino-3-furilacetamido)-penicillánsav-l '-acetoxietilészter 2,5 g (0,0095 mól)N-(l-metoxikarbonil-propán-2-il)-a-amino-3-furilecetsav-nátriumsónak és 0,05 ml N-metilmorfolin 40 ml vízmentes etilacetáttal készített oldatának keverékét keverésközben -15°-on 1,4 g (0,01 mól) klórhangyasavizobutilészterrel reagáltatjuk. Öt perc után folytonos keverés közben és a hőmérsékletet —15°-on tartva hozzácsepegtetjük 6-aminopenicillánsav-l '-acetoxietilészter 20 ml etilacetáttal készített oldatát. Tíz perc múlva a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a keverést további 45 percen át folytatjuk. A reakciókeveréket vízzel, 0,5 mólos nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd ismét vízzel mossuk, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékhoz 20 ml tetrahidrofuránt és 20 ml vizet adunk, és a pH-ját híg sósav hozzáadásával 30 percen át 2,5 értéken tartjuk. A tetrahidrofurán nagy részét vákuumban ledesztilláljuk, és a vizes fázist etilacetáttal mossuk, majd liofilizáljuk, mire fehér üvegszerű tömegként 1,9 g 6 -( a-amino-3-furilacetamido)-penicillánsav-1 '-acetoxietilészter hidrokloridot kapunk. A termék infravörös spektrumában erős abszorpció jelentkezik 1760 cm"1

hullámhossznál a j3-laktámgyűrűnek és az észtercsoportoknak megfelelően. A Staphylococcus aureus Oxford szaporodását 0,63 jug/ml koncentrációban meggátolja. A 6-aminopenicillánsav-r-acetoxietilészter oldatot hidrokloridja vizes oldatának közömbösítésével és etilacetáttal való extrahálásával kapjuk. Az N-(l-metoxikarbonilpropen - 2 - il) • a -amino - 3 -furilecetsav- nátriumsót o-amino-3-furilecetsav-nátriumsónak toluol-10