165865. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,4-diamino-5-benzil-pirimidin-származékok előállítására
3 165865 4 kel reagáltatjuk - ahol R3 jelentése a fenti, és Q reakcióképes atomot vagy csoportot, pl. halogénatomot, így jódatomot, vagy szulfát- vagy szulfonátcsoportot, így p-toluolszulfonát-csoportot jelent. A hidroxilcsöport és az R3 Q általános képletű vegyület reakcióját savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Savmegkötőszerként pl. fenolát-anion képzéséhez megfelelő bázicitással rendelkező bázisokat alkalmazhatunk. Az -SR 6 csoport lehasítását nagymennyiségű -pl. a (II) általános képletű vegyület súlyára számítva 6-30-szoros mennyiségű - Raney-nikkel jelenlétében végezhetjük. A hidrogenolízisben Raney-kobaltot is felhasználhatunk, vagy a hidrogenolízist hidrogén és katalizátor, pl. palládum/csontszén rendszer jelenlétében végezhetjük. Az -SR6 csoport lehasítását általában megnövelt hőmérsékleten, poláros oldószerben, pl. 1 —4 szénatomos alkanolban végezzük. Az (I) általános képletű vegyületek maláriaellenes és baktériumellenes hatással rendelkeznek (J. Am. Chem. Soc. 73, 3758 [1951]. A 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidin (Trimethoprim, 2 909 522 sz. amerikai szabadalmi leírás) széles antibakteriális spektrummal rendelkezik, és igen sok Gram-pozitív mikroorganizmus, továbbá a Proteus-nemzetségbe tartozó mikroorganizmusok ellen hatásos. Az utóbbi vegyület — az egyéb 2,4-diamino-pirimidin-származékokhoz hasonlóan — folsav- és folinsav-kompetitor hatást fejt ki a tápanyagként folsavat és folinsavat igénylő mikroorganizmusok esetén, és a streptococcus faecalis dihidrofolát-reduktáz termelését gátolja. Ha a 2,4-diamino-5-(3,4,5-trimetoxi-benzil)-pirimidint szulfonamidokkal együtt adagolják, az F koenzimek szintetizálása területén nagymértékű hatásfokozódás tapasztalható, amely a biokémiai szintetizáló rendszerek sorozatos gátlására vezethető vissza. Ez a hatásfokozódás, mind in vitro körülmények között, mind Staphylococcus és Proteus-fajokkal kísérletesen megfertőzött egereken kimutatható. A 2,4-diamino-5-benzil-pirimidineket, köztük a Trimethoprimet és a 2,4-diamino-5-(3,4-dimetoxi-benzil)-pirimidint (Diaveridine, 2 658 897 sz. amerikai szabadalmi leírás) a gyógyászatban orális adagolás esetén 1-30 mg/kg-os napi dózisban alkalmazzák. Ezeket a hatóanyagokat emlősök kezelése esetén előnyösen tablettás készítmények formájában adják meg. Légzőszervi fertőzések kezelésére a Trimethoprimet előnyösen szulfametoxazollal együtt adják be. A fenti vegyületcsoportba tartozik továbbá a 2,4-diamino-5-(2-metil-4,5-dimetoxi-benzil)-pirimidin (Ormetoprim), amely önmagában antibakteriális hatással rendelkezik, szulfadimetoximmal együtt adagolva azonban coccidiosztatikus hatást is fejt ki. Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben R3' jelentése megegyezik R jelentésével, úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - ahol R1, R 2 , R 4 , R 5 és R 6 jelentése a fenti - R3 Q általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk - ahol R3 és Q jelentése a fenti. A reakciót rendszerint savmegkötőszér, pl. a fenolát-anion képzéséhez mégfelelő bázicitással rendelkező bázis jelenlétében hajtjuk végre. R3 előnyösen legföljebb 4 szénatomos telített vagy telítetlen szénhidrogén-csoportot, célszerűen metilcsoportot jelent. Ha R3 helyén alkilcsoportot tartalmazó R 3 Q általános képletű vegyületekből indulunk ki, a (II) általános képletű vegyületeket az alkilezési reakciók szokásos körülményei között állítjuk elő. Ennek 5 megfelelően a (III) általános képletű vegyületeket pl. alkil-halogenidekkel, -szulfátokkal vagy- szulfonátokkal reagáltatjuk bázikus közegben, poláros oldószer, pl. dimetilszulfoxid vagy alkanol jelenlétében. Az alkilezést szobahőmérsékleten is végrehajthatjuk, 10 azonban ha a reakció sebességét fokozni kívánjuk, előnyösen megnövelt hőmérsékleten dolgozunk. A bázikus közeg biztosítása érdekében a reakcióelegyhez mólekvivalens mennyiségű vagy kis fölöslegben vett bázist, pl. káliumhidroxidot vagy nátriumalkoxi-15 dot adunk. A (III) általános képletű vegyületeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (IV) általános képletű helyettesített pirimidin-származékokat - ahol R6 jelentése a fenti - (V) általános képletű Mannich-bá-20 zisokkal reagáltatjuk - ahol R1 , R 2 , R 4 és R 5 jelentése a fenti, és Z szekunder aminocsoportot jelent. Az (V) általános képletű vegyületekben Z előnyösen -NR7R 8 általános képletű dialkilamino-csopor-25 tot, vagy gyűrűs, pl. legföljebb 10 szénatomot tartalmazó aminocsoportot, így pirrolidino-, piperidino-, morfolino- vagy N-metil-piperazino-csoportot jelent. Az -NR7R 8 általános képletben R 7 és R 8 azonos vagy eltérő alkilcsoportot jelent. 30 Különösen előnyösek azok az (V) általános képletű Mannich-bázisok, amelyekben az R1, R 2 , R 4 és Rs csoportok nem mind azonosak. A legelőnyösebb (V) általános képletű vegyületekben R1 és R 5 hidrogénatomot, míg R2 és R 4 azonos vagy különböző 35 alkil- vagy alkoxicsoportot vagy halogénatomot jelent. Rendkívül előnyösnek bizonyultak azok az (V) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és/vagy R4 metil-, etil-, etoxi- vagy metoxi-csoportot vagy brómatomot jelent. 40 Az (V) általános képletű Mannich-bázisok és a (IV) általános képletű pirimidin-származékok reakcióját poláros, protikus vagy aprotikus oldószerben — előnyösen 100 C°-nál magasabb forráspontú oldószerben - hajthatjuk végre. Oldószerként pl. etilénglikolt, 45 dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot, vizet, pentanolt, ciklohexanolt és /3-metoxi-etanolt alkalmazhatunk. A reakcióban olyan oldószereket használunk fel, amelyek a reagensekkel kompatibilisek, és sem a 50 reagensekkel, sem a termékekkel nem lépnek kémiai reakcióba. A reakciót 100-200 C°-on, előnyösen 110-160 C°-on hajthatjuk végre. A reagensek és a termékek — elsősorban az oxidációra érzékeny fenolos Mannich-bázisok és az 55 azokból képezett vegyületek — oxidációjának megakadályozására a reakciót általában közömbös gázatmoszférában, pl. nitrogénatmoszférában végezzük. A reakciósebesség fokozása érdekében a reakcióelegyhez előnyösen bázikus katalizátort, így alkoxido-60 kat, pl. nátríummetoxidot vagy alkálifémhidroxidokat, pl. káliumhidroxidot adunk. Az (I) általános képletű vegyületeket tehát a találmány szerint a következő reakciósorozattal is előállíthatjuk: 65 a) az (V) általános képletű Mannich-bázisokat (IV) 2
