165856. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-alkil- és 16, 16-dialkil-prosztaglandin-származékok előállítására
165856 9 10 a következő reagensek: lítium-(tri-terc-butoxi)- alumínium hidrid, fém-bórhidridek, így nátrium-, kálium- és cinkbórhidrid, fém-(trialkoxi)-bórhidridek, így a nátrium-trimetoxi-bórhidrid. Az a — és ^-konfigurációjú hidroxilcsoportot 5 tartalmazó reakciótermékeket az ismert prosztánsavizomérek szétválasztására használatos módszerekkel különíthetjük el egymástól. (L. pl. Bergström és mtársai idézett közleményét,, Granström és mtársai, J. Biol. Chem 240. 457 (1965), Green és mtársai J. 10 Lipid Research, 5. 117 (1964.) A szétválasztást célszerűen normál vagy fordított fázisú megoszlásos kromatográfiával, preparatív rétegkromatográfiával vagy ellenáramú megoszlásos extrakcióval valósítjuk meg. 15 Az alábbiakban részletesen ismertetjük az „A" reakcióvázlaton bemutatott átalakulásokat. E. J. Corey és mtársai (J. Am. Chem. Soc. 91. 5675 (1969) eljárást ismertettek a (XIX) általános képletű biciklusos közbenső termék előállítására. Később 20 ugyanezt a terméket optikailag aktív formában is leírták. (E. J. Corey és mtársai, J. Am. Chem. Soc. 92. 397 (1970)." A közleményekben ismertették a szóban forgó közbenső termék racém és optikai aktív PGF2a-vá történő átalakítását is. 25 Az „A" reakcióvázlaton szereplő (VII) képletű jódlaktont Corey és mtársai írták le az idézett közleményekben. A terméket racém vagy optikailag aktív formábann (/+/-módosulatban vagy /-/-módosulatban) lehet előállítani. Racém termékek előállításához a 30 racém (VII) képletű vegyületet alkalmazzuk, a természetessel megegyező konfigurációjú prosztaglandinszármazékok készítéséhez a balraforgató módosulatot (/—/-módosulatot) használjuk fel. Az „A" reakcióvázlaton szereplő (VIII) általános 35 képletű vegyület a 4. helyzetben R4 O-csoporttal van szubsztituálva. A képletben R4 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. A termék előállítása során a hidroxilcsoport hidrogénatomját önmagában ismert módszerrel helyettesítjük R4 -acilcsoporttal. E célból 40 pl. valamely R4 OH általános képletű aromás savat — amely képletben R4 jelentése megegyezik a fent megadottakkal - dehidratáló szer jelenlétében reagáltatunk a (VII) képletű vegyülettel, Aromás savként pl. benzoesavat, dehidratálószerként pl. kénsavat, 45 cinkkloridot vagy foszforilkloridot alkalmazhatunk. A fenti átalakítást adott esetben az aromás sav (R^O általános képletű savanhidridjével - pl. benzoesavanhidriddel — is megvalósíthatjuk. A szóban forgó észterezést előnyösen egy R4CI 50 általános képletű savhalogeniddel, így benzoilkloriddal végezzük. A reakcióelegyben célszerűen valamely savmegkötőszer is jelen van a képződött sósav megkötésére; ilyen szerként pl. tercier amint, így piridint, trietilamint stb. alkalmazhatunk. A reakciót a 55 kérdésben jártas szakértő előtt ismeretes módon, általában enyhe körülmények között valósítjuk meg. A reakcióelegy hőmérséklete 20-60 C°, a reagenseket oldószer, így feleslegben vett piridin, vagy közömbös oldószer, így benzol, toluol vagy kloroform jelenlété- 60 ben hozzuk össze egymással. Az acilezőszert sztöhiometrikus mennyiségben vagy feleslegben alkalmazzuk. A fentiek szerint tehát reagensként pl. benzoilkloridot, 4-nitrobenzoilkloridot, 3,5-dinitrobenzoilkloridot, stb. alkalmazhatunk, tehát olyan R4 C1 általános 65 képletű vegyületeket, amelyekben R4 a fenti csoportokat jelenti. A savkloridot adott esetben önmagában ismert eljárás segítségével a megfelelő savból és foszforpentakloridból állíthatjuk elő. Előnyös, ha az R4 OH(R 4 ) 2 0 vagy R 4 C1 általános képletű reagens a gyűrű karbonilcsoporthoz közeleső oldalán nem tartalmaz nagy térkitöltésű, a reakciót gátló szubsztituenseket, például terc-butilcsoportot. A (IX) általános képletű vegyületeket a (VIII) általános képletű termékekből jódelvonással állíthatjuk elő. A jódelvonást olyan reagenssel valósítjuk meg, amely nem reagál a laktongyűrűvel vagy az OR4-csoporttal. Reagensként pl. cinkpor, nátriumhidrid, hidrazin-palládium hidrogén és Raney-nikkel vagy platina stb. alkalmazható. A reakciót előnyösen tributilon-hidriddel benzol oldószerben, 2,2-azobisz(2-metilpropionitril) iniciátor alkalmazásával valósítjuk meg. A (X) általános képletű vegyületeket a (IX) általános képletű termékek demetilezésével állíthatjuk elő. Az átalakítást olyan reagensser valósítjuk meg, amely az —OR4 csoportot támadja meg. Ilyen szer pl. a bórtribromid vagy bórtriklorid. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, 0—5 C° hőmérsékleten végezzük. A (XI) általános képletű vegyületek előállítására a (X) általános képletű termékek —CH2 OH csoportját a laktongyűrű bontása nélkül oxidáljuk. Oxidálószerként dikromát-kénsav elegyet, Jones-féle reagenst, ólomtetraacetátot, stb. alkalmazhatunk. Igen előnyös a Collins-féle reagens (piridin-krómtrioxid elegy) használata; alkalmazásakor az átalakítást kb. 0—10 C°-on valósítjuk meg. A (XII) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű termékek Wittig-reagenssel történő alkilezésével állíthatjuk elő. Az átalakítás során reagensként nátrium-dimetil-2-oxoheptilfoszfonátot alkalmazunk, melynek heptilcsoportja a 3. szénatomon az R2 és R 3 szubsztituenseket tartalmazza. A reakcióban sztereospecifikusan transz-enon-lakton képződik. (L. D. H. Wadsworth és mtársai, J.Org. Chem. 30. 680 /1965/.) A (XII) általános képletű termékek redukciójával (XIII) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A redukció során az a- és /3-izomerek keveréke keletkezik. A redukciót olyan ismert keton-redukálószerekkel hajtjuk végre, afnelyek észter- vagy savcsoportot, továbbá kettőskötést nem redukálnak. Ilyen szerekre példaként a fémbórhidrideket, így a nátriumbórhidridet, a káliumbórhidridet és a cinkbórhidridet, a lítiumbórhidridet, a fém-(tri-alkoxi)-bórhidrideket, így a nátrium-trimetoxibórhidridet, a lítium-(tri-tercbutoxi)-alumíniumhidridet, és a diizobutilalumíniumhidridet említhetjük meg. Ha a szén-szén kettőskötés redukciója nem jelent problémát, redukálószerként boránokat is alkalmazhatunk, pl. bisz-(3-metil-2-butil)-boránt. A természetessel megegyező konfigurációjú PG-származékok előállítására a (XIII) általános képletű vegyületek a-izomerjét szilikagélen végzett kromatográfiával különíthetjük el a j3-izomertől. A (XIV) általános képletű vegyületek előállítása a (XIII) általános képletű termékek dezacilezésével történhet. A dezacilezést alkálifémkarbonáttal, pl. káliumkarbonáttal végezhetjük metanol oldószerben, kb. 25 C° hőmérsékleten. 5
