165855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált tiazolo (5,4-D) pirimidinek előállítására

7 165855 8 A példa 5-Klór-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidin 48,3 g 5,7-diklór-tiazolo[5,4-d]pirimidinnek 50C ml metanollal készült szuszpenziójához 59,5 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 200 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd szobahőmérsékleten keverés közben hozzácsepegtetünk 29,2 g tiomorfolint. Rövid ideig víztiszta oldatot kapunk. Egy óra múlva a kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és szárítás után benzinből (fp. 100-140°) átkristályosítjuk. Kitermelés 39,0 g (61%). Olvadáspontja 169-170°. B példa 5-Fenoxi-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidin 5,4 g 5-klór-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirirnidint, 3,0 g fenolt és 2,8 g kálium-terc-butilátot 15 ml dimetilformamidban 6 óra hosszat forralunk. Lehűtés után 20 ml vizet adunk hozzá, leszívatjuk, vízzel mossuk, majd etanoUal, és a maradékot toluolból aktívszén alkalmazásával átkristályosítjuk. Kitermelés 5,0 g (76%). Olvadáspontja 166°. C példa 5-Metiltio-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidin 5,4 g 5-klór-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidint hozzáadunk 0,7 g nátriumnak 25 ml metanollal és 1,5 g metilmerkaptánnal (palackból cseppfolyós állapotban) készült oldatához, és 8 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után 25 ml vízzel hígítjuk, a kristályos zagyot leszívatjuk, és vízzel és kevés metanollal mossuk. Toluolból aktívszén segítségével átkristályosítjuk (a kristályosodást háromszoros mennyiségű petroléter hozzáadásával teljessé tesszük). Kitermelés 3,5 g (62%). Olvadáspontja 138,5-141°. D példa 5-Metüszulfinil-7-(l-oxido-tiomorfolino)tiazolo[5,4-d]pirimidin 1,14 g 5-metiltio-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidint 20 ml jégecetbe szuszpendálunk, és keverés közben hozzáadunk 1 g 30%-os hidrogénper oxidot. Körülbelül 10 perc alatt a reakciókeverék melegedés közben világossárga oldattá alakul, majd 5 óra hosszat 50°-on melegítjük. Ezután hozzáadunk 20 ml etanolt és vákuumban szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml, 70:30:3 arányú benzol-etanol-tömény ammónia keverékben feloldjuk, és ugyanezzel az oldószerkeverékkel kovasavgél oszlopon (szemcseméret 0,2-0,5 mm) kromatografáljuk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyréteg-kromatogramon (kovasavgél fluoreszcens festékkel, és azonos oldószerkeverék) a reakciókeverék fő foltját tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk. Fehér kristályokat kapunk. Kitermelés 0,95 g (74,8%). Olvadáspontja 238-239°. E példa 5-Metilszulfonil-7-(l,l-dioxido-tiomorfolino)tiazolo [ 5,4-d ]-pirimidin 568 mg 5-metiltio-7-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidint 20 ml jégecetbe szuszpendálunk és 1,13 g 30%-os hidrogénperoxidot adunk hozzá. Körülbelül 10 perc múlva sárga oldat keletkezik, amelyet 15 óra hosszat 70° -on melegítünk. Fehér kristályos csapadé kot kapunk, amelyet lehűtés után leszívatunk, vízzel mosunk és kalciumkloridon szárítunk. Kitermelés 470 mg (67,5%). Olvadáspontja 298-299°. F példa 5 7-Bróm-5-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidin a) 20,5 g 5,7-diklór-tiazolo[5,4-d]pirimidint keverés közben hozzáadunk 10,5 g káliummetilátnak 500 ml metanollal készült oldatához és 1,5 óra hosszat 50°-on melegítjük. A metanol nagy részét ledesztilláljuk, jeget 10 adunk hozzá és 3 ízben kloroformmal extraháljuk. A kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot benzil és etilacetát 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 16,4 g 5-klór-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirimidint kapunk fehér kristá-15 lyos alakjában (81,5%). Olvadáspontja 137-141°. b) 16,4 g 5-klór-7-metoxi-tiazolo[5,4-d]pirirnidint hozzáadunk 29,5 g tiomorfolinnak 100 ml dioxánnal készült oldatához, és 90°-ra melegítjük, miközben rövid idő után kristályok válnak ki. Öt perc múlva 20 szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 liter vízbe öntjük. A kristályos anyagot leszívatjuk, levegőn 80°-on szárítjuk és etilacetátból átkristályosítjuk. 17,1 g (80%) 7-metoxi-5-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]pirimidint kapunk bézsszínű kristályok alakjában. Olvadás-25 pontja 169,5-172,5°. c) 16,1 g 7-metoxi-5-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d] pirimidint 100 ml 20%-os sósavval fél óra hosszat forralunk, majd lehűtjük és kétszeres térfogatú vizet adunk hozzá. Nátriumacetáttal 4 pH értékre pufferol-30 juk, majd kloroformmal extraháljuk, az oldószert ledesztilláljuk, és etüacetátból átkristályosítjuk. 5,2 g (34%) 7-hidroxi-5-tiomorfolino-tiazolo-[5,4-d]pirimidint kapunk kávébarna kristályok alakjában. Olvadáspontja 319-324° (bomlik). 35 d) 5,2 g 7-hidroxi-5-tiomorfoüno-tiazolo[5,4-d]pirimidinhez 40 ml foszforoxibromidot adunk és keverés közben 2,5 óra hosszat 130°-os olajfürdőn melegítjük. A keverék sötétbarnától feketéig terjedő színű. A reakció befejeztével a foszforoxibromid felesleget 40 vízsugárszivattyú vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot kloroformmal digeráljuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etilacetát és benzin (fp. 60-80°) 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 1,7 g (26%o) 7-bróm-5-tiomorfolino-tiazolo[5,4-d]piri-45 midint kapunk világossárga kristályos alakjában. Olvadáspontja 185,5-189°. G példa 2-N-Formilpiperazino-4-(l-oxido-tiomorfolino)-50 5-nitro-6-merkapto-pirímidin a) 2,6-Diklór-4-tiomorfolino-pirimidin 275 g 2,4,6-triklór-pirimidint feloldunk 1,8 liter acetonban, és keverés közben adott esetben hűtés mellett olyan gyorsan folyatjuk hozzá 170,5 g tio-55 morfolinnak és 345 ml trietilaminnak 0,7 liter acetonnal készült oldatát, hogy a reakciókeverék hőmérséklete 40° alatt maradjon. Még 45 percig keverjük, majd a kivált trietilaminhidrokloridot lészívatjuk. A szüredéket vákuumban besűrítjük és a 60 kapott szilárd maradékot 2,3 liter vízmentes alkoholból átkristályosítjuk. 223 g fehér kristályt kapunk, amelyet ismét átkristályosítunk 2,2 liter vízmentes alkoholból. Az anyalúgot besűrítve további kristályos anyagot kapunk, amelyet az első frakcióval egyesítünk. 65 Kitermelés 214 g(57%). Olvadáspontja 118,5-121,5°. 4