165752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a B-5050 és a tetrahidro-B-5050 antibiotikum észtereinek előállítására
165752 3 A B—5050 antibiotikum molekulájában két szekunder hidroxil-csoport van: egyik a 9-, másik a 2'-helyzetben. Ezeket a szekunder hidroxil csoportokat a továbbiakban az egyszerűség kedvéért a- illetve j3-hidroxil-csoportnak nevezzük. így ha 5 ezeket a csoportokat vagy ezek egyikét szelektíven, egy lépésben vagy egymás után észterezzük adott körülmények között, akkor a B—5050 antibiotikum a-monoészterét, 0-monoészterét, ill. a,/3-diészterét állíthatjuk elő. 10 A B-5050 antibiotikum molekulája a 10,11--helyzetben egy kettőskötést, a 12,13-helyzetben pedig egy epoxi-csoportot tartalmaz. IS Azt találtuk, hogy ha a B-5050 antibiotikumot katalitikusan redukáljuk, a kettőskötés telítődik, ugyanakkor az epoxicsoport reduktív hasadást szenved, és a megfelelő tetrahidro—B—5050 antibiotikum keletkezik, amelynek a 13-helyzetben 20 egy újabb hidroxil-csoportja van. A tetrahidro-B-5050 A, B, C, D, E és F antibiotikumot vagy közülük kettőnek vagy többnek keverékét a továbbiakban az egyszerűség kedvéért a tetrahidro—B—5050 elnevezéssel jelöljük, hacsak mást nem 25 említünk. A tetrahidro-B-5050 antibiotikum savakkal szemben ellenállóbb, mint a B—5050. A tetrahidro-B-5050 antibiotikum molekulájában három szekunder hidroxilcsoport van, ezek a 9-, 2'-, ill. a 13-helyzetben kapcsolódnak a molekula- 30 hoz. A három szekunder hidroxil-csoportot a továbbiakban az egyszerűség kedvéért a-, ß-, ill. 7-hidroxilcsoport elnevezéssel jelöljük. Ha ezek 35 közül egyet vagy többet szelektíven vagy nem-szelektíven, egyszerre vagy egymás után, adott körülmények között észterezünk, akkor a tetrahidro—B—5050 antibiotikum 0-monoészterét aj3-diészterét, a,7-diészterét, ill. aj8,7-triészterét állítjuk 40 elő. "*" A B-5050 és a tetrahidro-B-5050 antibiotikumok észtereit közvetlenül, kromatográfiás úton vagy más önmagában ismert módon választhatjuk el a reakcióelegyből a kívánt tisztaságban. Ezek a 45 vegyületek az eddig ismert hasonló hatású vegyületeknél jobb gyógyászati hatást mutatnak, amit részletesen a későbbiekben ismertetünk. A találmány célja, hogy eljárást biztosítson a 50 B-5050 és a tetrahidro-B-5050 antibiotikumok gyógyászati szempontból hasznos észtereinek előállítására. Az említett célt a találmány szerint azáltal 55 érjük el, hogy a) a B-5050 antibiotikum vagy a tetrahidro—B—5050 antibiotikum 0-monoészterének előállítása esetén egy (II) általános képletű B-5050 60 antibiotikumot, ahol - kettős kötést, Ms és M6 együtt epoxi-csoportot jelent, vagy egy (II) általános képletű tetrahidro—B—5050 antibiotikumot, ahol egyszeres kötést, M5 hidroxil-csoportot, M6 hidrogénatomot jelent, és mindkét 65 vegyület esetében Rt és R 2 jelentése a korábbi definíció szerinti egy 2—7 szénatomszámú szerves savanhidriddel reagáltatunk 5 C° körüli vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten egy szerves oldószerben, előnyösen acetonban, etilacetátban, metanolban vagy tetrahidrofuránban, és a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből, vagy b)a B—5050 antibiotikum a-monoészterének előállítása esetén egy (II) általános képletű B-5050 antibiotikumot, ahol kettős kötést jelent, és M5 és M 6 együtt epoxi-csoportot képez, és Rj és R2 jelentése a fenti, egy 2-7 szénatomszámú szerves savhalogeniddel reagáltatunk 5 C° körüli vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten egy szerves oldószerben, előnyösen piridinben, lanolinban vagy pikolinban, és a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből, vagy c)a B—5050 antibiotikum vagy tetrahidro-B—5050 antibiotikum aromás 0-monoészterének előállítása esetén egy (II) általános képletű B-5050 vagy tetrahidro-B-5050 antibiotikumot, ahol a szimbólum és az Ms , M 6 , Rt és R2 szubsztituensek jelentése az a) bekezdésben meghatározott, egy benzoesav-anhidriddel reagáltatunk 15 C° körüli vagy annál magasabb hőmérsékleten egy szerves oldószerben, előnyösen piridinben, és a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből, vagy d) a B—5050 antibiotikum a, 0-diészterének előállítása esetén egy (II) általános képletű B-5050 antibiotikumot, ahol kettős kötést, Ms és M 6 együtt epoxi-csoportot jelent, és R! és R2 jelentése a fenti, vagy a vegyület avagy 0-monoészterét egy 2-7 szénatomszámú szerves savanhidriddel reagáltatjuk 15 C° körüli vagy annál' magasabb hőmérsékleten 10—30 órán át, és a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből, vagy e) a tetrahidro—B-5050 antibiotikum a,y-diészterének előállítása esetén egy (II) általános képletű tetrahidro—B—5050 antibiotikumot, ahol egyszeres kötést, M5 hidroxil-csoportot, M6 hidrogénatomot jelent, és R x és R 2 jelentése a fenti, vagy a vegyület a-észterét egy 2-7 szénatomszámú karbonsavhalogeniddel reagáltatjuk 5 C° körüli vagy annál alacsonyabb hőmérsékleten egy szerves oldószerben, előnyösen piridinben, és a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből, vagy f)a tetrahidro-B-5050 antibiotikum aß,y-ttiészterének előállítása esetén egy (II) általános képletű tetrahidro-B-5050 antibiotikumot, ahol egyszeres kötést, M5 hidroxil-csoportot, M6 hidrogénatomot jelent, és Rí és R 2 jelentése a fenti, vagy a vegyület valamely mono- vagy diészterét valamely 2-7 szénatomszámú szerves savanhidriddel vagy savhalogeniddel reagáltatjuk 15 C° körüli vagy annál magasabb hőmérsékleten, és a kapott terméket elkülönítjük a reakcióelegyből. 2
