165731. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridil-metán-származékok előállítására

17 165731 18 0 4-[ 1 -(3,5-dimetil-pirazolil)]-karbonil-fenoxi-2'-piridil-metán előállítása 3,58g 4-hidrazinokarbonil-fenoxi-2'-piridil-metán 5 és l,5ml acetil-aceton elegyét 100 ml etanolban 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet szárazra pároljuk és a maradékot petroléterből (fp.: 60—80 C ) átkristályosítjuk. 1,26 g (XVIII) képletű 4-[l-(3,5-dimetil- 10 pirazolil)]-karbonil-fenoxi/-2'-piridil-metánt kapunk. Kitermelés: 28%. Op.: 106 C°. g) 4-(etoxikarbonilmetilkarbamoilfenoxi)-2'-piridil-metán előállítása 3,50 g glicinetilészter-hidrokloridot 75 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd 3,4 ml trietilamint 20 adunk hozzá és az elegyet 5 percen át keverjük. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrlethez 5,70 g 4-karboxi-fenoxi-2'-piridil-metánt és 5,10 g diciklohexilkarbodiimidet adunk. 25 A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldhatatlan szilárd anyagot leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a szilárd maradékot etanolból átkristályosítjuk. 3,5 g (XIX) képletű 4<etoxikarbonilmetilkarbamoil-fenoxi)-2'-piridil-metánt 39 kapunk. Kitermelés: 49%. Op.: 107-108 C°. h) 3-(6-metil)-piridoxi-4'-etoxikarbonil-fenil-metán előállítása 35 23,68 g etil-p-toluát-N-bróm-szukcinimid és 0,05 g 2,2'-azo-bisz-izobutironitril elegyét széntetrakloridban 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 40 lehűtjük, a szilárd anyagot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. 36,05 g p-etoxikarbonil-benzilbromidot kapunk. 13,7 g p-etoxikarbonil-benzilbromidot 6,2 g 45 3-hidroxi-6-metil-piridin és 130 ml etanol - mely 1,3g nátriumot tartalmaz- oldatához adunk. Az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd lehűtjük, a nátriumkloridot leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk és a ter- 50 méket petroléterből (fp.: 60-80 C°) átkristályosítjuk. 8,4 g (XX) képletű 3-(6-metil)-piridoxi-4'etoxikarbonil-fenil-metánt kapunk. Kitermelés: 53%. Op.: 61 C°. 55 i) l-(4'-metil-benziloxi)-2--(2"-piridil)-etán előállítása 13 g 2-(2-hidroxietil)-piridint 50 ml metánban oldunk, mely 2,3 g nátriumot tartalmaz és az 60 oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A képződő nátriumsót 50 ml toluolban szuszpendáljuk, 24 g a-bróm-p-xilolt adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán át 100C°-on melegítjük. Az oldatot lehűtjük, leszűrjük és az oldószert vákuumban 65 eltávolítjuk. A maradékot 2 n sósavban oldjuk és etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist káliumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vízzel mossuk, az oldószert szárítással eltávolítjuk és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. 3g (XXI) képletű 1 -(4'-metil-benziloxi)-2-(2"-piridil)-etánt kapunk. Kitermelés: 14,8%. Fp.: 115-118 C°/0,15 Hgmm. A fenti eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával a 12. és 14. sz. vegyületet állítjuk elő. A vegyületek szerkezetét elemi analízissel, infravörös spektrummal és proton mágneses rezonancia spektrummal igazoljuk. j)4-metil-fenoxi-2'-piridil-metán-N-oxid-hidroklorid előállítása 5g 4-metil-fenoxi-2'-piridil-metánt 10 ml ecetsavban és 3,8 ml 30%-os hidrogénperoxidban szuszpendálunk. Az oldatot 24 órán át 70 C°-on melegítjük. Az oldatot lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük, ecetsavval mossuk és etanolból éter hozzáadása közben átkristályosítjuk. 5,5 g (XXII) képletű 4-metil-fenoxi-2'-piridil-metán-N-oxid-hidrokloridot kapunk. Kitermelés: 87%. Op.: 126-127 C°. k) 4-metil-fenoxi-r-etoxikarbonil-metilén-piridinium-2'-il-metán^ -bromid előállítása 1,9 g 4-metil-fenoxi-2'-piridil-metán és 1,7 g brómecetsavetilészter elegyét 20 ml nitropropánban 80 C°-on 4 órán át melegítjük. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, a szűrőn levő szilárd anyagot éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. 2,3 g (XXIII) képletű 4-metil-fenoxi-l'-etoxikarbonilmetilén-piridinium-2'-il-metán-bromidot kapunk. Kitermelés: 63%. Op.: 187-192 C°. 3. példa Az I. táblázatban felsorolt vegyületek több képviselőjének hipoglikémás hatását normál egéren meghatároztuk. A teszt-vegyületet orálisan és intraperitoneálisan adagoljuk a toxicitás meghatározáshoz. A 2., 3., 6., 8., 11., 16., 19., 20., 21., 32., 38. és 42. sz. vegyület hatékonyságát vizsgáltuk meg. A teszt elvégzése után további értékeléshez a 21. sz. vegyületet —a 4-etoxikarbonil-fenoxi-2'piridil-metánt - alkalmaztuk. Ez a vegyület igen alacsony toxicitás mellett kis dózisban is kedvező hipoglikémás hatást fejt ki, tehát nagyon jó terápiás indexel rendelkezik. E vegyület további biológiai adatait a II. táblázatban tüntetjük fel. 9