165697. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szkopolamin származékok előállítására - görcsoldó, fekélyellenes szer
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 17. Nagy-Britannia-i elsőbbsége: 1972. IV. 18. (17920/72) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: 1976. IV. 30. (11-143) 165697 Nemzetköz! osztályozás C 07 d 43/16 Feltalálók: CASADIO Silvano, vegyész, DONETTI Arturo, vegyész, Milánó, Olaszország Tulajdonos: Istituto de Angeli S.p.A., Milánó, Olaszország Eljárás szkopolamin-származékok előállítására A találmány tárgya eljárás olyan új balraforgató kvaterner szkopolamin-sók előállítására, amelyek előnyös gyógyszerészeti tulajdonságokkal rendelkeznek. A 708 370 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás szkopolamin-brómbutilátot ismertet. Az eljárás szerinti új vegyületek I általános képletűek, amely képletben R egy cikloalkil-, alkil-, szubsztituált cikloalkil- vagy egy epoxietil-csoport, n pedig egész szám, melynek értéke 1 vagy 2. Az I általános képletű vegyületekben az R cikloalkil-csoportok vagy alkil- szubsztituált cikloalkilcsoportok maximálisan 6 szénatomot tartalmazhatnak, előnyösen ciklopropil-, ciklobutil- vagy metil— ciklopropil-csoportok lehetnek. A találmány szerinti új vegyületek jelentős görcsoldó és fekélyellenes tulajdonságokkal rendelkeznek, amint azt a későbbiekben részletesen bemutatjuk. Az I általános képletű vegyületek előállítására vonatkozó eljárás szerint a (—)-szkopolamin, mint szabad bázis a II általános képletű bromiddal reagál, amely képletben R jelentése az előzőekben megadott. A reakciót előnyösen egy poláros inret oldószerben, vagy kívánság szerint a II általános képletű bromid feleslegében hajtjuk végre, szobahőmérséklettől a reakcióközeg forráspontjáig terjedő hőmérsékleti intervallumban, előnyösen 40 és 100 °C között. A reakcióidő az oldószertől és a reakció hő-10 15 20 25 30 mérsékletétől függően változhat. Ezért acetonitril oldószerként való használata előnyös, a hőmérsékletnek a reakciókeverók forráspontján való tartása szempontjából. A reakció előnyös módon való végrehajtásához 1 mól acetonitrilben oldott szkopolamin szabad bázist a II általános képletű bromid feleslegével (1,1—2 mól) visszafolyatás hűtő alkalmazásával forralunk 10-től 100 óráig terjedő időtartam alatt. Az így kapott kvaterner sót a reakcióelegy hűtésével és a kivált kristályos szilárd anyag szűrésével különítjük el, vagy ha a kvaterner só olyan oldékony, hogy nem kristályosodik ki a reakcióközegből, akkor csökkentett nyomáson elpárologtatjuk az oldószert. Az így kapott maradékot azután vízben oldjuk, az oldatot faszénen átszűrjük, etiléterrel mossuk majd szárazra pároljuk vagy előnyösen liofilizáljuk. Meg kell jegyezni, hogy a főreakciótíoz egy mellékreakció — dehidrohalogenizáció — járulhat, amely (—)-szkopolamin-hidrobromid keletkezését eredményezi, megnehezítve a tiszta kvaterner só elválasztását. Ilyen esetekben a tiszta termék célszerű és könynyű módon úgy különíthető .el, hogy a reakcióelegyhez etilénoxidot adunk, amely reakcióba lép a (—)-szkopolamin—hidrobromiddal, (—)-szkopolamin szabad bázis és etilénbrómhidrin keletkezése közben, amelyek könnyen elkülöníthetők a kvaterner sótól, 165697 1
