165688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11A-klór-5-hidroxitetraciklin- 6,12-hemiketál előállítására

165688 3 . 4 -imid előnyösen szukcinimid és/vagy karbamid 0,5—2,0 mólekvivalensnyi mennyiségének jelenlétében 0 °C alatti hőmérsékleten előnyösen —10 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegyből a kívánt terméket elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás előnyös foganatosítási módja szerint adalékanyagként szukcinimid, karbamid, glicin használható. Ezekből a vegyületekből oxitetracilinre számítva 0,5—2 mól ekvivalens reakcióba-vitele adja a kívánt eredményt. A reakciót 0 °C alatt, előnyösen —10 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten célszerű kivitelezni. A kivált kristályos klórhemiketál a szokásos módon elkülöníthető, és további tisztítást nem igényel. A találmány szerinti eljárás előnyei a következők: a) Eljárásunkkal 80% feletti klór-hemiketáltermelés érhető el. b) A kapott termék kitűnő minőségű, minden tisztítási művelet nélkül felhasználható intermedier. c) Eljárásunk kiválóan alkalmas nagyipari megvalósításra. Az eddig ismert módszerek ipari megvalósításának döntő akadálya volt, hogy a reakciót igen rövid idő alatt kellett végrehajtani, miután a reakcióelegyből oxitetraciklin-monohidrát vált ki. Eljárásunkkal oxitetraciklin-sóból kiindulva, 30— 60 perc alatt kivitelezhető a reakció, magas termeléssel. Az eljárás kivitelezését az alábbi példákon szemléltetjük : 1. példa 5 g oxitetraciklin-hidrokloridot feloldunk 50 ml vízben. Hozzáadunk 50 ml dimetoxietánt, majd lehűtjük az oldatot —12 °C-ra. 1,8 ml trietilaminnal semlegesítjük a klórhidrátot. Utána 2,2 g N-klórszukcinimid és 1 g szukcinimid keverékét adjuk az oldathoz. Harminc percig keverjük az elegyet úgy, hogy annak hőmérséklete ezalatt 0 °C alatt maradjon. Kiválik a fehér kristályos hemiketál. A terméket szűrjük, 30 ml 50 %-os vizes acetonnal mossuk és megszárítjuk vákuumban 40—50 °C közötti hőmérsékleten. Termelés: 4,1 g (82%) lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál. Ultraibolya színkép: 265 és 338 m/j-nál mutat maximumokat. 2. példa 5 g oxitetraciklin-klórhidrátot feloldunk 50 ml víz ós 50 ml himetocietán elegyében. Az oldatot lehűtjük — 15 °C-ra. 1,8 ml trietilaminnal semlegesítjük az oldatot, majd 2,2 g N-klór-szukcinimid és 1 g karbamid keverékét adjuk az oldathoz. 30 percig keverjük az elegyet. A kivált terméket szűrjük, 30 ml 50%-os vizes acetonnal mossuk, és vákuumban 40 °C és 50 °C közti hőmérsékleten megszárítjuk. A hozam 4,0 g (80%) lla-klór-5-5 -hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál. 3. példa Mindenben az 1. példában leírt módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy a halogénezést 2,2 g 10 N-klór-szukcinimid és 1 g glicin keverékével végeztük. Termelés: 3,8 g (76%) lla-klór-5--hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál. 15 4. példa Mindenben az 1. példában leírt módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy a halogénezést 2,2 g N-klór-szukcinimid, 9,5 g karbamid és 0,5 g 20 szukcinimid keverékével végeztük. Termelés: 4,0 g 80(X) lla-klór-5-hidroxitetraeiklin-6,12--hemiketál. 5. példa 25 5 g oxitetraciklin-klórhidrátot feloldunk 50 ml vízben és hozzáadunk 50 ml dimetoxi-etánt. Lehűtjük az oldatot —10 °C-ra, majd 1,9 ml trietilamint és 2,2 g N-klór-szukcinimid 1 g DL-treoninnal készített keverékét adjuk az oldathoz. A szusz-30 penziót 30 percig keverjük 0 °C alatti hőmérsékleten, majd szűrjük. A terméket 2X 15 ml acetonnal mossuk, és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. Termelés: 4,05 g (81%) lla-klór-5--hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál. 35 6. példa Mindenben az 5. példában leírt módon jártunk el, azzal az eltéréssel, hogy a DL-treonin helyett 1 g L-pirolint alkalmaztunk. éO Termelés: 3,9 g (78%) lla-klór-5--hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál. 45 Szabadalmi igénypontok Eljárás lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12--hemiketál előállítására oxitetraciklin vagy sói oldószerben vagy oldószerelegyben N-klór-szukcinimiddel való reagáltatása útján, azzal jellemezve, 50 hogy a reakciót valamely alfa-aminokarbonsav vagy valamely rövidszónláncú alkil-dikarbonsav-imid előnyösen szunkciminid és/vagy karbamid 0,5—2,0 mólekvivalensnyi mennyiségének jelenlétében 0 °C alatti hőmérsékleten előnyösen —10 °C 55 és —25 °C közötti hőmérsékleten végezzük, majd a reakcióelegyből a kívánt terméket elkülönítjük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 73.6395/4 Zrínyi Nyomda, Budapest. — F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató