165688. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11A-klór-5-hidroxitetraciklin- 6,12-hemiketál előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL, SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY j 165688 Bejelentés napja: 1971. V. 04. (GO-1160) Közzététel napja: 1974. V. 28. Megjelent: lfi76iIy>m Nemzetközi osztályozás: C 07 c 103/19 Feltalálók: DEDE László oki. vegyész 40% BALOGH Tibor oki. vegyészmérnök 40% ILA Lajos oki. vegyészmérnök 10% TÓTH SARUDY Éva oki. vegyész 10% Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál előállítására A találmány tárgya új eljárás lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál előállítására. A találmány szerinti eljárással kapottt vegyület fontos intermedierje a 6-dezoxi-oxitetraciklinnek, mely igen jelentős antibiotikum. A 150.507 sz. magyar szabadalmi leírás ismerteti a lla-Hór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál előállítását. E szerint a lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketált (a továbbiakban: klór-hemiketált) oxitetraciklin bázisból közömbös oldószerben vég- 10 zett halogénezéssel állítjuk elő. Egy mól oxitetracilinra a halogénező szert 1—1,2 mól mennyiségben alkalmazzák. A reakciót N-klór-szukcinimiddel végezve 38%-os hozammal kapják a klór-hemiketált. Az eljárás igen nagy hátránya a rendkívül 15 alacsony hozam. A J. Am. Chem. Soc. 85, 3943 (1963)-ban leírt eljárás szerint oxitetracilin-hidrokloridból kiindulva végzik el a halogénezést oly módon, hogy 20 trietilaminnal felszabadítják az oxitetracilin-bázist és ezután N-klór-szukcinimiddel halogéneztek. így az eljárással közel 50%-os hozamot értek el, az eljárás azonban ipari megvalósításra alkalmatlan. Ugyanis a reakcióelegyből pillanatnyi oldódás 25 után azonnal oxitetraciklin-monohidrát válik ki és ezáltal heterogénné válik az elegy. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, mellyel a fenti hátrányok kiküszöbölhetők és magas hozammal jó minőségű klór-hemiketál állítható elő. 30 Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy ha a halogénezést 0 °C alatti hőmérsékleten, előnyösen —10 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten és bizonyos adalékanyagok jelenlétében (alfaaminokarbonsavak, mint például glicin, treonin,, valin, prolin, leucin, rövidszénláncú alkil-dikarbonsav-imidek, mint például szukcinimid, szalicilimid, továbbá karbamid) folytatjuk le, a reakció igen magas hozammal eredményezi a végterméket. Ez a felismerés több okból is meglepő. Ugyanis a nevezett szabadalmi leírás azt állítja, hogy „a hőmérséklet nem látszik lényegesnek ebben a folyamatban, 0 °C és 50 °C közötti hőmérséklet megfelelő". Ismert a szakirodalomból az is, hogy a reakciók sebessége exponenciálisan nő a hőmérséklettel (Arrhenius-törvény). így egyáltalán nem volt várható, hogy a reakciót adalékanyagok jelenlétében —10 °C alatt végezve kitűnő konzerziót érhetünk el. Meglepő az adalékanyagok jelenlétének fontossága is, mely a reakcióelegy pH-viszonyait szabályozza. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a reakcióelegy pH-értéke szoros összefüggésben áll a halogénezés hatásfokával. A találmány eljárás lla-klór-5-hidroxitetraciklin-6,12-hemiketál előállítására oxitetracilin vagy sói oldószerben vagy oldószerelegyben N-klórszukéinimiddel való reagáltatása útján, amely abban áll, hogy a reakciót valamely alfa-aminokarbonsav vagy valamely rövidszénláncú alkil-dikarbonsav-165688 1
