165686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új monokromon- 2-karbonsav származékok, valamint az új vegyületeket tartalmazó gyógyszer készítmények előállítására
5 165686 ges körülmények között végezhetjük. Előnyös azonban a gyűrűzárást egy sav, pl. sósav jelenlétében végezni, a reakciókörülmények között inert oldószerben, pl. etanolban. A reakció 20 és 150 °C közötti hőmérséklettartományban végezhető. A —COR" csoport előnyösen egy észtercsoport, pl. R" egy rövidszénláncú alkoxicsoport lehet. Az a) eljárási változat ß) pontja szerinti csoportpárt tartalmazó II általános képletű vegyületek gyűrűzárását úgy végezhetjük, hogy egy megfelelő II általános képletű vegyületet egy megfelelő ciklizálószerrel, pl. egy dehidrálószerrel, pl. klórszulfonsavval, polifoszforsavval vagy kénsavval kezelünk. A reakciót előnyösen vízmentes körülmények között végezzük, 0 és 100 °C közötti hőmérséklettartományban. Végezhető a gyűrűzárás úgy is, hogy a II általános képletű vegyület szabad karboxilcsoportjait acilhalogenid csoportokká alakítjuk át, és az így keletkezett savhalogenidet intramolekuláris Friedel-Crafts reakciónak vetjük alá. A b) eljárásban a D csoport egy észter-, halogenid-, amid- vagy nitrilcsoport lehet, mely —COOH csoporttá hidrolizálható. A hidrolízis a szokásos eljárásokkal végezhető, pl. enyhén bázikus körülmények között, pl. nátriumhidroxidot, nártiumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot használva, vagy savas körülmények között, pl. vizes dioxán és sósav elegyét, vagy ecetsavas hidrogénbromid oldatot alkalmazva. A hidrolízis az alkalmazott vegyületektől függően 25 és 120 °C között végezhető. A c) eljárásváltozat során a D csoport alkilgyök, pl. egy rövidszénláncú alkilgyök, pl. metilgyök vagy egy aralkenilgyök, pl. sztiril-, acil-, pl. rövidszénláncú alkanoil-, pl. acetil-, vagy egy aldehid-, pl. formilgyök is lehet. Az oxidáció a hagyományos módszerekkel hajtható végre, amelyek a molekulát másképpen nem változtatják meg, így pl. egy alkilgyök szeléndioxiddal, pl. vizes dioxánban visszacsepegő hűtő alkalmazásával történő forralásával oxidálható; vagy krómsavval, •vizes ecetsavban visszafolyatva visszacsepegő hűtő alkalmazása mellett. Az aralkenilcsoportok pl. semleges vagy alkalikus vizes etanolban oldott káliumpermanganáttal, az acilgyökök pl. krómsavat vagy egy vizes hipoklorit-, pl. nátriumhipokloritoldatot alkalmazva oxidálhatók. Az aldehidcsoportok pl. krómsavat vagy ezüstoxidot alkalmazva oxidálhatók. A d) eljárási változatban a dehidrogénezós egy enyhe oxidálószert, pl. szeléndioxidot, palládiumszén katalizátort vagy klóranilt, ólom tetraacetátot vagy trifenil-metil-perklorátot használva végezhető el. Végezhető a dehidrogénezós indirekt módon is, halogénezéssel, majd dehidrohalogénezéssel, pl. N-brómszukcinimiddel vagy piridiniumbromid perbromiddal kezelve, mikoris a 3-brómszármazékot kapjuk, melyről azután hidrogénbromidot hasítunk le. A reakció olyan oldószerben végezhető, mely a reakciókörülmények között inert, pl. egy halogénezett szénhidrogénben, xilolban vagy jégecetben. Végezhető a reakció emelt hőmérsékleten is, így pl. 25 és 150 °C közötti hőmérséklettartományban. Az e) eljárási változatban egy könnyen eltávolítható X csoport pl. egy halogénatom, pl. egy 5 bróm- vagy jódatom, vagy egy aril- vagy alkilszulfonát-, pl. metánszulfonát csoport lehet. A reakciót a reakció során inert oldószer, pl. egy rövidszénláncú alifás alkohol, egy keton, pl. aceton vagy izobutil-metilketon, vagy dimetilformamid 10 jelenlétében végezzük. Végrehajtható a reakció egy savkötőszer, pl. káliumkarbonát, vagy egy katalizátor, pl. káliumjodid jelenlétében is; a reakciót előnyösen 25 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Végezhető ezenkívül az e) eljárási 15 változat úgy is, hogy az V általános képletű vegyületet (vagy előnyösen észterét) a reaktív hidroxilcsoport talliumsójaként alkalmazzuk. Ha talliumsót használunk, a reakció emelt hőmérsékleten végezhető, és a termék a reakcióelegyből 20 szolvens extrakcióval választható el. Az f) eljárási változat szerinti reakciót a Claisenátrendezésnél alkalmazott körülmények között végezhetjük, azaz 170 és 250 °C közötti hőmérsékleten, vagy magas forráspontú oldószerben, mely a 25 reakciókörülmények között inert, pl. tetrahidronaftalinban vagy egy dialkilanilinban. A g) eljárási változatban az —R9 alkilcsoportnak hidrogénatommal történő helyettesítését úgy végezhetjük el, hogy egy savat, pl. sósavas etanolt, 30 vizes hidrogénbromidoldatot vagy jégecetes hidrogénbromidoldatot használunk. Végezhető a reakció emelt hőmérsékleten is. A h) eljárási változatban a hidrogénezést katalitikus hidrogénezést alkalmazva, pl. palládium-35 szén katalizátor használatával egy megfelelő oldószerben, pl. etanolban hajtjuk végre. A reakció általában 20—80 °C-on, előnyösen az atmoszférikusnál kissé nagyobb nyomáson végezhető. 40 A d), e), f) g) és h) eljárási változatokban az észter pl. egy rövidszénláncú alkilészter lehet. A II általános képletű vegyületeket, melyekben At és A 2 — COCH 2 COCOR" ós —OM csoportpár, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VII általános kép-45 létű vegyületet, mely képletben R5 , R 6 , R 7 , R 8 M jelentése és a megkötések a fentiekben megadottak, egy VIII képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R" a fentiekben megadott jelentésű, R' a VII általános képletű vegyület —COCH3 50 csoportjának egy hidrogénatomjával reagálni képes csoport, így pl. egy alkoxicsoport, halogénatom, amino-, alkilamino-, szubsztituált amino(pl. arilszulfonilamino-), vagy szubsztituált alkilaminocsoport. 55 Mindkét Z karbonil oxigénatomot jelent, vagy az egyik Z két halogénatom lehet, és a másik egy karbonil oxigénatom, és ha szükséges, a keletkezett vegyületet II általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. Az elő-60 nyös VIII általános képletű vegyületek dialkiloxalátok, ilyen pl. a dietiloxalát. Azokat II altalános képletű vegyületeket, melyekben A1 és A 2 hidrogénatomból és _0—C(COOM) = CH—COOM képletű gyökből 65 álló csoportpár, úgy állíthatjuk elő, hogy egy 3
