165660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolin-származékok előállítására
7 165660 8 fenil-acetonitrileket katalitikus vagy kémiai úton redukáljuk. Ezen reakció során, többek között az alábbi szubsztituált benzaldehidek használhatók: 4-klór-benzaldehid, 2-klór-benzaldehid, 4-bróm-benzaldehid, 2,4-diklór-benzaldehid, 2,6-diklór-benzaldehid, 3,4-diklór-benzaldehid, 2,4-dibróm-benzaldehid, 4-metil-benzaldehid, 4-etil-benzaldehid, 4-propil-benzaldehid, 4-izopropil-benzaldehid, 4-butil-benzaldehid, 4-terc-butil-benzaldehid, 4-fluor-benzaldehid, 4-trifluormetil-benzaldehid, 3-trifluormetil-benzaldehid, 4-metoxi-benzaldehid, 3-metoxi-benzaldehid, 3-benziloxi-benzaldehi d, 3,4-dimetoxi-benzaldehid és 3,4-dibenziloxi-benzaldehid. Az a-amino-nitrilek, így például az a-amino-2,6-diklórfenil-acetonitril redukálhatok diboránnal vagy lítium-alumínium-hidriddel inert oldószerben, így például tetrahidrofuránban vagy éterben. Az a-benzilaminofenil-acetonitrilek esetén előnyösnek bizonyul, ha előszór 0 C°-on éterben lítiumalumíniumhidriddel /3-benzilaminofenetil-aminná redukáljuk, majd az utóbbi vegyületről szénhordozóra felvitt palládium katalizátort használva a benzil-csoportot katalitikusan lehasítjuk vagy a fentiekben ismertetett módon brómciánnal gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. A találmány szerinti eljárással előállított VI általános képletű imidazolin-származékok értékes neuron-blokkoló hatást mutatnak és így eredményesen használhatók fel a kísérleti és összehasonlító farmakológiában, továbbá emlősök kezelésére alkalmazhatók a fenti célból. Felhasználhatók részben továbbá emlősök magas vérnyomásának kezelésére, minthogy orális vagy parenterális adagolásuk esetén lényegesen csökkentik a vérnyomást. A neuron-blokkoló hatás demonstrálható in vitro és in vivo farmakológiai kísérletekkel egyaránt, így például Finkelman, B. által ismertetett [J. Physiol., 70, 145 (1930)] nyúl-vékonybél kísérlettel. Ebben a kísérletben a nyúl-vékonybelének bélfodri periarterális idegeihez elektródákat kapcsolnak és a kezelést 95% levegővel és 5% széndioxiddal telített Tyrode-oldatban végzik. A spontán mozgásképességet 1 gramm húzóerejű alapszintnél mérik úgy, hogy 10 másodpercen át másodpercenkénti 50-es frekvenciával 2 milliszekundum időtartamú elektromos impulzusokat bocsátanak az elektródákra. Minden szövetre így kiválasztják azt a legkisebb feszültséget, mely a spontán mozgásképesség legalább 80%-os bénulását okozza. A bénulás %-ban kifejezett elektromos idegingerlés gátlását gyógyszeres kezelésre adott reagálással, azaz a gyógyszer beadagolása után 5, 10, 15 és 20 perccel végzett vizsgálattal összehasonlításszerűen állapítják meg. Az úgynevezett blokkoló koncentrációt (BC50 ) a kísérleti gyógyszerekre úgy becsülik meg, hogy a blokkoló koncentráció az a mólkoncentráció, mely 20 5 perces vizsgálati idő alatt az idegi ingerlést 50%-kal csökkenti. A jól ismert idegnyugtatók, így a guanetidin és a betanidin BCS0 értéke 3X10"6 mól. 10 A vizsgálatok során a találmány szerinti eljárással előállított VI általános képletű imida- * zolin-származékokkal kapott eredményeket az I táblázatban mutatjuk be. A guanetidin neuronblokkoló hatását egységnyinek vettük és így a 15 találmány szerinti eljárással előállított imidazolinok aktivitását ehhez az egységhez viszonyítva adjuk meg. I. táblázat 20 Neuron-blokkoló aktivitás a guanetidin aktivitására vonatkoztatva (a guanetidin aktivitása egységnyi) 25 ' Példa1 ) Kémiai megnevezés Relatív aktivitás 1. 2-amino-4-(2-klór-fenil> 4.3 30 -2-imidazolin-hidrobromid 1. 2-amino-4-(2-klór-fenil)- 3.0 -2-imidazolin-hidrobromid balraforgató 35 1. 2-amino-4-(2-klór-fenil)- 3.8 -2-imidazolin-hidrobromid jobbraforgató 2. 2-benzilamino-4- 0.3 -(2-klór-fenil)-2-40 -imidazolin-hidrojodid 3. 4-(2-klór-fenil> 10.0 -2-hidrazino-2--imidazolin-hidrojodid 4. 4-(2-klór-fenií)-2- 1.5 45 -hidroxilamino-2--imidazolin-hidröklorid 5. 4-(2-klór-fenil)-2- 10.0 -izopropilidén-hidrazino-2-imidazolin-50 -hidrojodid 6. 2-arnino-4-(4-klór-fenü)-2- 2.0 -imidazolin-hidrobromid 7. 2-amino-4-(4-bróm-fenil)-2- 0.6 -imidazolin-hidrobromid 55 8. 2-amino-4-(2,4-diklór- 3.0 -fenil)-2-imidazolin-hidrojodid 9. 2-amino-4<2,6-diklór- 3.0 ^fenil)-2-imidazolin-60 -hidrobromid 10. 2-amino-4-(3,4-diklór- 1.5 -fenil)-2-imidazolin-hidrobromid 11. 2-amino-4-(m-tolil)-2- 0.43 65 -imidazolin-hidrobromid 4
