165582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált - 7-acilamido-CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált-6-acilamido-penam- 3-karbonsav származékok előállítására
7 165582 8 Miután a nitrogénfejlődés befejeződött, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 10 ml metilénkloriddal és 10 ml vízzel elkeverjük, a 10 ml vízben elegendő K2 HP0 4 van feloldva ahhoz, hogy az elegy pH-ját 8-ra állítsuk 5 be. A fázisokat elválasztjuk és a vizes részt kétszer CH2 Cl 2 -vel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, amikoris olajos kristályokat kapunk. Éterrel mosva 150 mg (35%) száraz, 10 szilárd terméket kapunk, op.: 110-115 C°. A termék 7-amino-3-karbamoil-oxi-metil-decefalosporánsav-benzhidril-észter. Fentiek szerint eljárva állítjuk elő a 3-metil-7-amino-decefalosporánsav, valamint a 3-klór-metil-7- 15 amino-decefalosporánsav és a 7-amino-cefalosporánsav benzhidril- vagy egyéb észtereit. B) 3-karbamoil-oximetil-7-(2-tienil-acetamido)-decefalosporánsav-benzhidrilészter. 20 425 mg 7-amino-3-karbamoil-oximetil-decefalosporánsav-benzhidril-észtert 161 mg tienil-acetilkloriddal 0,5 ml piridint tartalmazó 25 ml metilénkloridban reagáltatunk. 25 A reakcióelegyet 15—60 percig 0C°-on, majd további 15—60 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Ezt követően az elegyet vízzel híg, 2pH-jú foszforsavas puffer oldattal, vízzel, majd híg nátriumhidrogénkarbonáttal mosssuk. Magnézium- 30 szulfáttal szárítjuk, az oldatot szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket szilikagélen kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként kloroformetilacetát 4:1 arányú elegyét alkalmazzuk. Az így előállított termék 7-(2-tienil-acetamido)-3-karba- 35 moil-oximetil-decefalosporánsav-benzhidril-észter. 8. Előállítás 6-(2-fenil-acetamido)-penicillánsav-benzil- 40 -észter. 6-APA-benzil-észtert 2-fenil-acetilkloriddal reagáltatunk a fent leírt körülmények között. 6-(2-fenilacetamido)-penicillánsav-benzil-észterét állítjuk elő. 45 1. példa 6a-metoxi-6j3-(2-fenil-acetamido) -penám-3- 50 -karbonsav-benzil-észter. 0,25 mmól 6-(2-fenil-acetamido)-penám-3-karbonsav-benzil-észtert -78C°-on nitrogén-gáz bevezetése mellett. 5 ml tetrahidrofuránban oldunk. 55 0,109 ml 2,3 mólos fenil-lítiumot, majd 35 ml terc-butil-hipokloritot adunk az elegyhez. Az elegyet 60 percig állni hagyjuk, miközben a hőmérsékletet -17C°-ra emeljük, ezt követően 1 ml metanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet 60 levesszük a jégfürdőről, majd 5 percig keverjük, és ezt követően 0,1 ml ecetsavat tartalmazó 40 ml benzolt adunk hozzá. Az oldatot 2pH-jú foszfát puffer oldattal, vízzel, majd ismét 8pH-jú puffer oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, 65 szűrjük és bepároljuk, ily módon 87 mg nyers 6a-metoxi-6j3-(2-fenil-acetamido)-penám-3-karbonsavbenzil-észtert kapunk. A nyersterméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, kloroform-etilacetát 4:1 arányú elegyét alkalmazva eluálószerként, ily módon 13 mg tiszta terméket kapunk. Infravörös spektrum: 3,06 p (NH), 5,64 JU (0-laktám), 5,72 ju (észter, 5,95 n (amin). MMR spektrum (r): 2,65 és 2,68, 2s (C 6H S ), 3,45, s (NH), 4,42, s (5H), 4,8, s (C6 H 5 CH 2 0), 5,6 s (3H), 6,36 s (C6 H 5 CH 2 OC),í ,6,6s(OCH 3 ), 8,65, s (gemCH3 ). 2. példa 6a-m\joxi-6j3-(2-fenil-acetamido)-penám-3-karbonsav-benzil-észter. 0,106 g (0,25 mmól) 6j3-(2-fenil-acetamido)-penám-3-karbonsav*benzil-észtert -78 C°-on nitrogén bevezetése mellett, 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, ekvivalens mennyiségű (0,109 ml 2,3 mól) fenil-lítiumot, majd ezt követően 0,060 ml terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. Egy perc elmúltával -78C°-on 0,024 ml terc-butilalkoholt és 0,109 ml (2,3 mól) fenil-lítiumnak 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet -17C°-ra melegítjük, amikoris közbenső termékként imino-vegyület keletkezik in situ. Ehhez az oldathoz -17C°-on 10,1 ml vizet tartalmazó tetrahídrofuránt adunk. A reakcióelegyet 5 percig a vízfürdőből kivéve keverjük, majd 0,1 ml ecetsavat tartalmazó 40 ml benzolt adunk hozzá. Az oldatot 2 pH-jú puffer oldattal, vízzel, majd 8pH-jú puffer oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az így kapott nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, kloroform-etilacetát 4:1 arányú elegyével eluáljuk, ily módon 25 mg 6a-hidroxi-6/3-(2-fenil-acetamido)-penám-3-karbonsaV-benzilésztert kapunk. 3. példa 6a-ciano-6j3-(2-fenil-acetamido)-penám-3--karbonsav-benzil-észter 0,106 g 6/J-(2-feml-acetamido)-penám-3-karbonsav-benzil-észtert 5 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd nitrogén gáz bevezetése mellett —78 C°-ra hűtjük. 0,109 ml, 2,3 mólos fenil-lítiumot, majd 0,060 ml terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. Egy perc elteltével 0,2 ml hidrogéncianidot és 0,164 ml fenil-lítiumnak 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez. 20 perc alatt az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük fel, majd a 2. példa szerint járunk el. Kromatográfiával 1,5 mg mennyiségű 6 6a-ciano-6/3-(2-fenil-acetamido)-penám-3-karbonsav-benzil-észtert kapunk, amit tömegspektroszkópia segítségével azonosítunk. Vizsgálati eredmény: 449,250. 4
