165582. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-szubsztituált - 7-acilamido-CEF-3-EM-4-karbonsav- és 6-szubsztituált-6-acilamido-penam- 3-karbonsav származékok előállítására
3 165582 4 A találmány szerinti új eljárás segítségével a cefem-karbonsavba (vagy a penam-karbonsavba) egy 7-helyzetű (vagy 6-helyzetű) Rj csoportot viszünk be. Az eljárás során valamely III általános képletű 5 vegyületből indulunk ki, ahol R jelentése a fenti, M' jelentése benzil-, benzhidril-, vagy etoximetil-csoport és Z jelentése I I vagy -C=(CH3 )j vagy -CH 2 10 I =C-CH2A csoport, a penicillin vagy cefalosporin szerkezetnek IS megfelelően, és A jelentése a fenti. A kiindulási anyagot a szabad 7-es (vagy 6-os) amino-csoporttal rendelkező cefalosporin- vagy penicillin-származék acilezésével állítjuk elő. Acilező szerként egy IV általános képletű szubsz- 20 tituált ecetsavkloridot, vagy egy anhidridet alkalmazunk. Legalkalmasabbnak bizonyult az ecetsavklorid. A szabad amino-csoportot tartalmazó vegyületet és az acilezőszert közel ekvimoláris mennyiségben valamely közömbös szerves oldó- 25 szerben reagáltatjuk. A reakció magától végbemegy és néhány óra alatt lezajlik. Ezt követően ismert módszerekkel kinyerjük a 7-acilaminocefalosporint vagy a 6-acüamino-penicillint, melyet a III általános képlet ír le. 30 A III általános képletű vegyületet valamely közömbös oldószerben, így metilénkloridban, tetrahidrofuránban vagy ehhez hasonló oldószerben oldjuk fel, közömbös gázatmoszféra —mint nitrogén — védelme alatt -78 C°-ra lehűtjük. Ezt 35 követően ekvivalens mennyiségű szerves lítiumvegyületet, mint terc-butil-lítiumot adunk hozzá. A szerves lítiumvegyület hozzáadását követően 1—3-szoros morális mennyiségű terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. Ezt követően az elegyet 40 1-5 percig állni hagyjuk, majd —20 - 10 C° hőmérsékletre felmelegítjük. Ez alatt az idő alatt lítium-terc-butoxid keletkezik' in situ. Ez a reagens az aktivált közbenső termékkel reagál és az V általános képletű új vegyület keletkezik 45 - ahol R, M' és Z jelentése a fenti. Ámbár az in situ keletkező lítium-terc-butoxid elegendő ahhoz, hogy a reakció végbemenjen, azt tapasztaljuk, hogy a hozam megnövekszik, ha a reakcióelegyhez a felmelegítést megelőzően lítium- S0 terc-butoxidot adunk feleslegben. Amikor a reakcióelegy -20 és -10 C°, célszerűen -17 és -15 C° hőmérsékleten van, a szükséges reagenst hozzáadjuk. A reagens meg- 55 választása attól függ, milyen csoportot akarunk a cefalosporin 7-es, illetőleg a penicillin 6-os helyzetébe bevinni. Metanolt alkalmazunk, ha metoxi-csoportot akarunk bevinni, vizet alkalmazunk, ha hidroxil-csoportot, és hangyasavat, ha 60 formiloxi-szubsztituenst kívánunk bevinni, hidrogéncianidot alkalmazunk, ha ciano-szubsztituenst akarunk bevinni. Nyilvánvalóan, ha rövidszénláncú alkoxi- vagy rövidszénláncú alkanoiloxi-csoportot akarunk előállítani, rövidszénláncú alkanolt vagy 65 rövidszénláncú alkán-karbonsavat alkalmazunk reagensként. Célszerűen használhatunk hidrazonsavat, ha azido-csoportot akarunk előállítani, hidrogénszulfidot, ha merkapto-csoportot akarunk előállítani, hidrogén-halogénsavat, mint hidrogénkloridot, hidrogénbromidot, hidrogénfluoridot, ha klór-, bróm- vagy fluor-atomot akarunk bevinni, vagy rövidszénláncú alkilmerkaptánt, mint metilmerkaptánt, ha rövidszénláncú alkütio-, mint metiltio-csoportot akarunk bevinni. Ezeket a reagenseket a VI általános képlettel foglalhatjuk össze, ahol Rt jelentése hidroxi-, formiloxi-, (rövidszénláncú)-alkanoiloxi-, (rövidszénláncú)-alkoxi-, vagy ciano-csoport. A reagenseket alkalmazhatjuk szabad sav formájában, vagy tercier aminsók anionjaiként. Megfelelő tercier aminként alkalmazhatunk tri-(rövidszénláncú)-altilamint, mint trietilamint, vagy piridint. Célszerűen alkalmazhatjuk az alábbi vegyületeket: a hangyasav trietilammónium sóját, piridiníum-szulfidot, trietilammónium-kloridot stb. A megfelelő tercier amin sót az alábbiak szerint állíthatjuk elő. A kiválasztott reagenst megközelítőleg ekvimolekuláris arányban alkalmazzuk. Az elegyet ezt követően 5—60 percig keverjük, majd a hőmérsékletet szobahőmérsékletre emeljük. A reakciót valamely kis mennyiségű ecetsavat tartalmazó oldószer, így benzol hozzáadásával fejezzük be. Az oldatot ezt követően mossuk, és az ismert eljárások segítségével kinyerjük az I vagy II általános képletű terméket. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek antibakteriális szerekként alkalmazhatók, mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumokkal szemben hatásosak. Továbbá a vegyületek hatásosnak mutatkoztak 0-laktamázzal szemben is. A vegyületek hatásosak in vivo többféle baktérium ellen, így: Proteus morganii, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Salmonella schottmuelleri, Klebsiella pneumoniae AD, Klebsiella pneumoniae B és Paracolobactrum arizoniae ellen. A találmány szerinti eljárással előállíthatók azok az la általános képletű vegyületek is, ahol a cefém-váz kénatomja szulfoxid formájában O T —S— -ban van jelen. A találmány szerinti eljárással állíthatók elő azok az Ib általános képletű analóg penicillin vegyületek is ahol a penám-váz kénatomja szulfoxid formájában van jelen. Az la és Ib általános képletű vegyületek tetszőleges szubsztituenseinek jelentése a fentiekkel azonos. Valamely la általános képletű vegyületet előállíthatunk a 7-ACA ismert származékaiból, a példákban leírt módszer segítségével. A cefalosporin gyűrű 4-es, vagy a penicillin 3-as helyzetében a sav-csoporton levő védőcsoport a találmány szerinti eljárás bármelyike szerint eltávolítható. Az Ib általános képletű penicillin vegyületeket a 6—APA ismert származékaiból állíthatjuk elő a fent leírt eljárások valamelyikével. 2
