165581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-7-metoxi-CEF- 3-EM- 4-karbonsav-származékok előállítására
5 165581 6 bepárolva, olajos maradék formájában 3-karbamoiloximetil-7-amino-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. B) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-diazo- 5 -cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. Rázótölcsérben 2g nátriumnitrithez 40 ml metilénkloridot, 40 g jeget, majd 1,32 g (0,003 mól) 3 -karbamofloximetü-7-amino-cef-2-em-4-karboasavat io adunk. Az elegyet erélyesen keverjük, majd 1,14 g (0,006 mól) p-toluol-szulfonsavat adunk hozzá 15 perc alatt három egyenlő részletben, miközben a keverést folytatjuk. További 5 percig tartó keverés után a szerves fázist elválasztjuk, vízzel 15 mossuk, nátriumszulfáttal 0 C°-on vízmentesítjük, szűrjük, szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, ily módon 3-karbamoiloximetil-7-diazo-cef-2-em-4-karbonsavbenzhidril-észtert kapunk. 20 C) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-bróm-7-azido-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. 0,9 g 3-karbamoiloximetil-7-diazo-cef-2-em-4- 25 karbonsav-benzhidril-észtert 30 ml metilénkloridban oldunk, ehhez 0C°-on az alábbiak szerint elkészített trietilammónium-azid oldatot, ezt követően brómazid alábbiak szerint elkészített oldatát adjuk. Az elegyet 0C°-on további 5 30 percig keverjük, amíg a nitrogén-fejlődés tart. Ezután 50 ml 5%-os nátriumkarbonát oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, kétszer 20-20 ml vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Szilika- 35 gélen kromatografálva 3-karbamoüoximetil-7-bróm-7-azido-cef-2-em-4-karbonsavas-benzhidril-észtert kapunk. A brómazid oldatát oly módon készítjük, hogy 2,4 g nátriumazidot 4 ml víz és 40 ml metilén- 40 klorid elegyében oldunk. Az oldatot -5 C°-ra hűtjük le, majd 4 ml 50 térfogatszázalékos kénsavat csepegtetünk hozzá 5 perc alatt. A hőmérsékletet -10 C° alá csökkentjük, amikor a vizes fázis megszilárdul. A metilénklorid fázist 45 leöntjük, vízmentes nátriumszulfáttal vízmentesítjük és két egyenlő 20 ml-es részre osztjuk. Az egyik részhez 1 g N-bróm-szukcinimidet adunk és 0C° és -10 C° közötti hőmérsékleten keverjük, amíg az N-brómszukcinimid feloldódik és bróm- 50 azid keletkezik. A trietilammónium-azid oldatot oly módon készítjük, hogy 0,8 ml trietanolamint 20 ml hidrogén-azid oldatban feloldunk. 55 D) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-azido-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. 0,410 g 3-karbamoiloximetil-7-bróm-7-azido- 60 cef-2-em-4-karbonsáv-benzhidril-észtert 30 ml metanolban oldunk. 0,150g ezüst-fluorborátot adunk hozzá. Az elegyet 2 és fél óra hosszat sötétben keverjük, majd az oldószert vákuumban elűzzük. A maradékot 50 ml metilénkloriddal felvesszük és 65 kétszer telített nátriumkarbonát oldattal, majd kétszer vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk, és bepároljuk, ily módon 3-karbamoiloximetil-7-metoxi-7-azido-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk. E) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-amino-7-•metoxi-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észter. 0,25 g 3-karbamoiloximetil-7-azido-7-metoxi-cef-2-em-4-karbonsav-benhzidril-észtert 25 ml dioxánban oldunk. 0,250 g platina-oxidot adva a reakcióelegyhez, három óra hosszat redukáljuk, amíg az azid vegyület teljesen elreagál. A reakció végpontját infravörös spektrumanalízissel állapítjuk meg. Az oldószert csökkentett nyomás alatt eltávolítjuk, a maradékot 15 ml kloroformmal felvesszük, és kisméretű, kloroformos szilikagél oszlopon átszűrjük. Az oszlopot kloroformmal eluáljuk, amíg 60 ml oldószer gyűlik össze. A kloroformot csökkentett nyomás alatt bepároljuk, ily módon 3-karbamoiloximetil-7-amino-7-metoxicef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk. F) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-(2--tienilacetamido)-7-metoxi-cef-2-em-4--karbonsav-benzhidril-észter. 0,25 g 3-karbamoiloximetil-7-amino-7-metoxi-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert 20 ml metilénkloridban oldunk, majd 0C°-ra hűtjük. Ehhez 0,25 g 2-tienilacetilkloridot, majd 0,25 ml piridint adunk. A reakcióelegyet 0C°-on 20 percig keverjük, majd 25 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd 2pH-jú foszfát pufferoldattal és ezt követően kétszer 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentesítjük és bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, ily módon 70-80%-os hozammal 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-7-metoxi-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk. A vegyület 270nm-nél nem mutat ultraibolya abszorpciót. MMR spektrum: (CDQ3) 3,4 (7-OCH3 ) (uretán metiléntól széles szinglett), 5,3 (C6 -H) 5,1 (dublett: C 4 -H) 6,3 (dublett: C 2 -H olefin proton), 7,5 (7-amidin NH). G) lépés: 3-karbamoiloximetil-7-(2--tierulacetamido)-7-metoxi-cef-3-em-4--karbonsav-benzhidril-észter. 0,2 g 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido> 7-metoxi-cef-2-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert oldunk 20 ml vízmentes piridinben. Az elegyet szobahőmérsékleten három napig állni hagyjuk. Ezt követően a piridint csökkentett nyomás alatt elűzzük, majd az izomer elegyet szilikagélen kromatografáljuk, ily módon 95%-os hozammal 3-karbamoiloximetil-7-(2-tienilacetamido)-7-metoxicef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter 1:3 arányú A3 és A 2 izomer elegyet kapjuk, amelyből a A 3 izomer 20%-os hozammal különíthető el. 3
