165578. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5- (1-pirrolil)- szalicilsav előállítására

3 165578 4 megelőzően, hogy a jobb hátsó láb plantaris felületébe karragenin 1%-os szuszpenziójából 0,1 ml-t fecskendezünk be. A láb térfogatát higany-kiszorítás alapján azonnal, majd 3 órával később ismét önműködően mérjük. A két 5 térfogatmérés különbsége az előidézett ödéma mértékét adja meg. A vizsgált vegyületet 0,5%-os methocel-ben szuszpendáljuk vagy oldjuk, a kontroli-kísérletekben használt oldatok csak methocelt tartalmaznak. A vizsgálat eredményeit az 1. 10 táblázatban közöljük. Az 1. táblázatban az (I) képletű 5-(l-pirrolil)szalicilsav, az aszpirin és néhány (II) általános képletű heterociklusos szalicilsav-származék ED50 értékét közöljük. 15 1. táblázat Vegyület ED50

mg/kg 20 5-(l-pirrolil)-szalicilsav 67 aszpirin 78 (II) általános képletű vegyületek: Het = tiazol-2-il-190 tiazol-4-il-150 25 oxazol-4-il-900 oxazol-5-il-600 pirrol-2-il-150 pirimidin-4-il-550 piridin-2-il-250^50 30 piridin-3-il-480 intidazol-2-il-300 imidazol-4-il-200 imidazol-1-il-350 pirimidin-3-il-180 35 pirazol-2-il-480 pirazol-3-il-350 tiazol-5-il-105 l,2,3-triazol-2-il-220 1,2,3-triazol-l-il-550 40 l,2,4-triazol-4-ü-550 Az 1. táblázat adataiból kitűnik, hogy az (I) képletű 5-(l-pirrolil)-szalicilsav sokkal hatásosabb gyulladásgátló anyag, mint a többi heterociklusos 45 szalicilsav-származék, és hatásosabb, mint az aszpirin. Az 5-(l-pirrolil)-szalicilsav nagy előnye azonban az aszpirinnel szemben, hogy nagyon csekély a toxikussága, és ennek következtében sokkal ked- 50 vezőbb a terápiás indexe. Az aszpirin használatából eredő legkomolyabb és legjobban ismert mellékhatás a gasztrikus hemorrhagia (gyomorvérzés). E hatás meghatározására szolgáló szabályos vizsgálatban azt találtuk, hogy az aszpirin 55 13-16 mg/kg dózisokban a kísérleti állatok 50%-ánál okoz gasztrikus vérzést. Ugyanebben a vizsgálatban az 5-(l-pirrolil)-szalicilsav nem eredményezett gasztrikus vérzést még 1600 mg/kg dózisban vagy olyan dózisokban sem, amelyek a 60 többszörösét érik el a gyakorlatilag használt dózis-szinteknek. A gasztrikus vérzés-vizsgálat a következőképpen történik: csoportonként öt hím Holtzmanpatkánynak orálisan adagoljuk a vizsgált anyagot, 65 majd 4 órával később az állatokat metohexitállal megöljük. Az állatok gyomrát eltávolítjuk, a nagyobb görbület mentén felnyitjuk, és gasztrikus vérzésre vizsgáljuk. A legnagyobb méretében 2 mm vagy nagyobb vérzéses felületeket pozitívnak tekintettük, és mint vérzéses megbetegedést soroltuk be. Az (I) képletű 5-(l-pirrolil)-szalicilsavat nemtoxikus gyógyászati hordozókkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Előnyösen orálisan beadható készítményeket, például tablettákat vagy kapszulákat állítunk elő. A nem-toxikus gyógyászati hordozó szilárd anyag vagy folyadék lehet. A szilárd hordozó példáiként megemlítjük a laktózt, a kukoricakeményítőt, a zselatint, a talkumot, a hidrogénezett növényi étolajakat, a sztearinsavat, a magnéziumsztearátot, a magnezitet, a szacharózt, az agart, a pektint, a szüikagélt és az arabgumit. A folyékony hordozók példáiként megemlítjük a földimogyoróolajat, az olívaolajat, a szezámolajat és a vizet. A hordozó és a hígítószer tartalmazhat hatáskésleltető adalékot, így például glicerilmonosztearátot vagy gliceril-disztearátot önmagában vagy viasszal együtt. Az (I) képletű vegyületet különböző gyógyászati kompozíciók formájában használhatjuk. Ha például szilárd hordozót használunk, a kompozíciókat a szokásos gyógyszerészeti módszerekkel tabletták, kapszulák, porok vagy pasztillák alakjában állíthatjuk elő. Ha folyékony hordozót használunk, a készítmény lágy zselatin-kapszula, szirup vagy folyékony szuszpenzió alakjában állítható elő. A betegeknek előnyösen napi 50mg-10g hatóanyagot (azaz testsúly kg-onként napi 1-140 mg hatóanyagot), célszerűen napi 100 mg — 5 g hatóanyagot (azaz testsúly kg-onként napi 2-70 mg hatóanyagot) adunk be gyógyászati készítmény formájában. A leggyorsabb és legerősebb gyulladásgátló hatást akkor kapjuk, ha a vegyületet szájon át naponta 4-10 mg/kg mennyiségben adagoljuk. Természetesen a fentebb megadott előnyös adagolási mennyiségektől függetlenül az egyes esetekben beadandó mennyiség számos olyan tényezőtől függ, amely módosíthatja a hatóanyag által kifejtett hatást, és így figyelembe veendő a gyógyszerek felhasználásában járatos szakemberek által. Ilyen tényező például a beteg kora, testsúlya, neme, az adagolás időtartama és módja, a kiválasztás sebessége, a gyógyszerek kombinálása, az adott betegség reagálási érzékenysége és mértéke. A találmány szerinti eljárást az alábbi példában ismertetjük. > Példa 15,3g 5-amino-szalicilsavat és 13,2 g 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt melegítünk és keverünk visszafolyató hűtő alatt 0,3 órán keresztül 0,7 g p-toluol-szulfonsawal. A reakcióelegyet lehűtjük és 150 ml hideg vízbe öntjük, majd 100 ml éterrel 2