165543. lajstromszámú szabadalom • Eljárás guanidincsoportjukon metilezett argininek előállítására
165543 3 . ' 4 követjük. A szobahőmérsékleten végzett reakcióknál 5—10 nap után, a vízfürdő hőmérsékletén végzett reakcióknál 5—10 óra után a reakcióelegyben 80—90% metil- vagy dimetil-arginin és 20—10% ornitin mutatható ki. Ezt követően a reakcióelegyet sósavval megsavanyítjuk (pH kb. 4) és hidrogén-ciklusban levő, erősen savanyú ioncserélő gyantából készített oszlopra öntjük. Az oszlopot előbb vízzel, majd 0,2 n ammónium-hidroxiddal mossuk, és ezt követően a metil-arginint 1,5 n ammónium-hidroxiddal leoldjuk. Végül a metil-arginint tartalmazó eluátumot bepároljuk. A találmány szerinti eljárás amellett, hogy az irodalomból ismert szintéziseknél lényegesen jobb hozamot biztosít, lehetővé teszi az egy vagy két guanidin-nitrogénatomon metilezett argininek olyan egységes szintézisét, amelyben szükségtelen az ornitin réz-komplexének előállítása és ezáltal a metil-arginin réz-komplexének elbontása. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa: NG -Metil-ar gini n- acetát előállítás a 1,28 g (10 mmól) ornitint és 2,32 g (10 mmól) N,S-dimetil-izotiokarbamid4iidrojodidot feloldunk 10 ml 1 n nátrium-hidroxidban, és az oldatot 5 órán át vízfürdőn melegítjük. A reakcióelegyet, mely az aminosavanalízis szerint 9 : 1 arányban tartalmaz NG -metil^arginint és ornitint, szobahőmérsékletre hűtjük és sósavval savanyítjuk {pH kb. 4), majd az oldatot 30 ml Dowex 50X2 ioncserélő gyantából (H+ -ciklus) készített oszlopra öntjük. Az oszlopot vízzel semlegesre mossuk, majd 2—3 ml-es frakciókat szedve 60 ml 0,2 n ammónium-hidroxiddal is mossuk. Ezután 150—200 ml 1,5 n arnmónium-hidroxidot folyatunk át az oszlopon. A frakciók anyag-tartalmát kromatográfiával (pl. aminosav-analizátorban) vizsgáljuk. A metil-arginint tisztán tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kapott gyantaszerű NG -metil-arginin-bázist ecetsavban oldjuk és etanol-aceton elegyből kristályosítjuk. Így 2,0 g ((80%) NG -metil-arginin-acetátot kapunk. Op.: 194—196 C°. 2. példa: N0 ,N' G -Dimetil^a:rginin-hidroklorid előállítása 1,65 g (10 mmól) ornitin-hidrokloridot és 2,46 g (10 mmól) N,N',S-trimetil-izotiokarbamid-ihid-A kiadásért felel: a K 75.6375/4 — Zrínyi Nyomda, rojodidot feloldunk 10 ml 2 n nátrium-hidroxidban és az oldatot 9 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet sósavval savanyítjuk (pH kb. 4), és az 1. példában 5 megadott módon izoláljuk az NG ,N G -dimetil-arginin-bázist párlási maradék formában. A terméket tömény sósavban feloldjuk (az óidat pH értéke kb. 3) és acetonból kristályosítjuk. Így 2,1 g (87%) NG ,N ,G -dimetil-,arginin-hidro-10 kloridot kapunk. Op.: 233—234 C°. 3. példa: NG ,N G -Dimetil-arginin-hidroklarid előállítása 15 0,83 g i(5 mmól) ornitin-ihidrokloridot és 1,23 g (5 mmól) N,N,S-trimetil-izotiokarbam.id-hidrojodidot feloldunk 5 ml 2 n nátrium-hidroxidban, és az oldatot 10 napon át szobahőmérsék-20 léten állni hagyjuk. A reakcióelegy savanyítás után az 1. példában megadott módon izoláljuk az NG ,N G -dimetil-arginin-bázist párlási maradék formájában. A terméket tömény sósavban feloldjuk (az oldat pH értéke kb. 3) és etanol-25 -aceton segítségével kristályosítjuk. Így 0,9 g (75%) NG ,N G -d:imetil-arginin-hidrokloridot kapunk. Op.: 200—202 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás guanidin-csoportjukon metilezett argininek és savaddíciós sóik előállítására ornitinből vagy savaddíciós sójából, azzal jellemezve, hogy az ornitint vagy az ornitin savaddíciós sóját 0,95—1,05 mólekvivalens mennyiségű nitrogénen egy vagy két metil-csoporttal helyettesített S-metil-izotiokarbamid savaddíciós sójával reagáltatjuk, az addíciós sókkal 0,95— 1,05 mólekvivalens mennyiségű alkálifém-hidroxid jelenlétében, vizes oldatban, és kívánt esetben a keletkezett vegyületet szervetlen vagy szerves savval savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganat osítási módja, azzal jellemezve, hogy ornitint .N,S-di;metil~izotiokarhamid-hidrojodiddal reagáltatunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ornitin-hidrokloridot N,N',S-trimetil-izotiokarbamid-hidrojodiddal reagáltatunk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy ornitin-hidrokloridot N,N,S-trinietil-izotiokarbamid-4üdrojodiddal reagáltatunk. gi és Jogi Könyvkiadó igazgatója ;. — F. v.: Bolgár Imre vezérigazgató 2
