165535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új purin-származékok előállítására
53 165535 54 -(6-hid!roxi-purin-9-il)-4-deoxi-p-eritronsav fcb. 85 C°-on zsugorodik, 100—105 C°^on kiterjed, majd 185 C° körüli hőfokon olvad. F) 300 mg 4-(6-klór-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritjxxnsav és 6 ml 5%HO,S sósav elegyét visszafolyató 'hűtő alkalmazása mellett forraljuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk és a vizes oldatot ibepároljuk. A visszamaradó olajat kevés metanolban oldjuk, majd acetont adunk hozzá. Az elegyet állni hagyjuk, majd a kiviáló kristályokat szűrjük és szárítjuk. 100 mg 4-(6-hidroxi-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsavat kapunk. A termék kb. 85 C°-on zsugorodik, 100—105 C°-o;n kiterjed és 185 C° körüli hőfokon olvad. G) 1,00 g 4-(2-amino-6-hidroxi-purin-9-il)-4--deoxi-D-eritronsav 60 ml 20%-os ecetsavval képezett oldatához 1,00 g nátriumnitritet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük és vákuumban 'betöményítjük. A maradékot kevés vízben oldjuk, majd ioncserélő gyantán (OH-típusú, IRA—400; kereskedelmi név — 100 ml) adszorbeáljuk, a gyantát 500 ;ml vízzel mossuk és 10%r-os hangyasavval eluáljuk. Az első eluátumot (100 ml) elöntj ük és a következő eluátumot (500 ml) bepároljuk. A maradékhoz kevés vizet adunk és a vizes oldatot állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és mossuk. 0,73 g 4-(2,6-dihidroxi-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsavat kapunk. Op.: 204—206 C° (bomlás; vizes átkristályosítás után). UV spektrum: A£2 .° 235 mju, (e= 7,900), 246 m/í, (£ = = 9,800); ;.^ax HC1 239 m^i, (e = 6,700), 262 mju, (e = 9,400); lSNaOH 248 m /t , (e = 8,900), 278 ma, (e = 9,300). 13. példa: Alábbi összetételű tabletta-keverékeket készítünk : 4-(6-amino-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsav 3 g Laktóz 66 g Keményítő 7 g Magnéziumsztearát 2 g A hatóanyagot, a laktózt és a keményítőt alaposan összekeverjük és granuláljuk. Tablettázási célból (hozzáadjuk a magnéziumsztearátot, a granulákkal összekeverjük és a keveréket forgó présen tablettázzuk. A fenti eljárással 100 db, 30 mg hatóanyagtartalmú tablettát kapunk. 14. példa: Alábbi összetételű tabletta-keveréket készítünk : 4-(8-amino-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsav 2 g Mannit 86 g Keményítő 10 g Magnéziumsztearát 2 g A hatóanyagot, a mannitot és keményítőt alaposan összekeverjük és granuláljuk. Tablettázási célból a magnéziumsztearátot hozzáadjuk, a granulákkal összekeverjük és a keveréket forgó présen tablettázzuk. A fenti módszerrel 100 db, egyenként 20 mg hatóanyagtartalmú tablettát 5 kapunk. 15. példa: Alábbi összetételű drazsé-keveréket készítünk: 4-(6-amino-purin-9-il)-4-deoxi-D--eritronsav 18,000 g Aeroszil 4,500 g Ku'koricakeményítő 4,500 g Sztearinsav 700 g Etanol 6,0 liter Zselatin 1,800 g Tisztított víz 20,0 liter Talkum 600 g Magnéziumsztearát 375 g A fenti keverékből a szokásos módszerekkel 600.000 darab, egyenként 30 mg hatóanyagtartalmú magot készítünk. 25 16. példa: 2,73 g 4-(5-nitro-6-amino-4-pirimidinil-amino)-4-deoxi-D-eritronsav és 50 ml 90%-os hangya-30 sav oldatához 0,25 g 10%-os palládium-szén katalizátort adunk, majd atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük. A hidrpgénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük, a szürletet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mel-35 lett forraljuk és a hangyasavat vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel elegyítjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ezt a műveletet a hangyasav teljes, eltávolítása céljáT ból kétszer megismételjük. A maradékhoz 50 ml 40 n nátriumhidroxid-oldatpt adunk és a kapott elegvet vízfürdőn 20 percen át melegítjük. Lehűlés után 50 ml n sósavat adunk hozzá, a kiváló kristályokat szűrjük és vízzel mossuk. 2,02 g 4-(6-amino-purin-9-il)-4-deoxi-D-eritronsavat 45 kapunk. Op.: 279 C° (bomlás). Szabadalmi igénypontok: 50 1. Eljárás (I) általános képletű purin-vegyületek és sóik előállítására [mely képletben A jelentése N vagy N->-0; 55 Rt jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, merkapto-, kis szénatomszámú alkoxi-, kis szénatomszámú alkiltio-, amino-, kis szénatomszámú alkilamino-, di-(kis szénatőmszámú)-alkilamino-, fenil-(kis szénatomszámú)-60 -alkilamino-, kis szénatomszámú alkanoilamino-, benzoilamino- vagy hidroxilamino-csoport; R2 és R3 jelentése hidrogénatom, hidroxid, merkapto-, amino-, kis szénatomszámú alkil-, 65 vagy kis szénatomszámú alkiltio-csoport; 27
