165530. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta--(pirimidin-2-IL- aminometil) -10alfa-ergolin-származékok előállítására

3 165530 4 ten 1 órától 6 napig terjedő reakcióidő alatt végezzük. A kapott 8!/Hpirimidm-2-il-aminometil)-származékot ismert módon kristályosítással vagy krornatografálással izoláljuk és tisztítjuk. A találmány szerint előállított termékek nyújtott adrenolitikus hatást és alacsony toxicitást mutatnak, így terápiásán eredményesen alkalmazhatók. Az adrenolitikus hatást „in vitro" dihidroergotaminnal összehasonlítva mértük. A vizsgálathoz izolált fizikológiás oldatban szuszpendált tengerimalac-ondáhólyagokat használtunk. Az I. táblázatban találhatók azok a koncentráció-értékek, amelyek az adrenalin által okozott görcshatást 50%-ban gátolják (IC50). I. táblázat Vegyületek l,6-Dimetil-$/H5-nitro-pirimidin^2-il-aminonietil)-l Oec-ergolin Dihidroergotaniin 0,007 0,015 A találmány szerint előállított vegyületek adrenolitikus hatását „in vivo" patkányokon határoztuk meg. Kontroll anyagként dihidroergotamint alkalmaztunk. A II. táblázat tünteti fel azokat a dózis-értékeket mg/testsúly kg-ban (ID50), amelyek az adrenalin által kiváltott letalis effektust orális (os) és intravénás (iv) beadás után 50%rra csökkentik. Összehasonlító anyagként dihidroergotamint és Nioergolint, azaz 1,6--dimetil-8^-i(5'-bróm-nikotinoil-oximetil)-10a-«metoxi^ergolint t[Br. J. Pharmac. 34. 700 (1968)] alkalmaztunk. II. táblázat 10 15 IC50 mcg/ml 20 25 Vegyületek ID50 <iv) 1,6-Dimetil-g^(4,6-dimetil-2--pirimidinil^aminometil)-10a-ergolin 1,6-Dimetil-8^-<5-nitro-2--pirimidinil-aminometil)-lOlct-ergolin 1,6-Dimetil-8i/?-4(5-amino-2--pirimidinil-aminometil)-lOra-ergolin 1,6-Dimetil-8^-'(5-klór-2--pirimidinil-aminometil)-10a-ergolin Dihidroergotamin 1,6-Dimetil-i8;/?-(5'-bróm-nikotinoiloximetil)-l Okx-metoxi-ergolin (Nicergolin) '0,009 0,08 mg/kg (os) 1,25 0,04 0,5 0,14 15,0 7,0 30 Néhány, a II. táblázatban feltüntetett vegyület 24 óráig tartó nyújtott hatással rendelkezik, amit a III. táblázatban mutatunk be. III. táblázat Az adrenalin okozta letális effektus kivédése %-ban Vegyületek Dózis mg/kg A preparátum beadása után eltelt órák V2

1 2 4 8 16 24 2,5 80 60 30 — — — 5 — 100 80 50 20 — — 10 — 100 100 00 — — — 0,1 50 90 60 70 60 10 — 0,5 100 100 100 90 80 30 20 IV. táblázat Vegyületek IDgo mg/testsúly kg-os i(patkányokon) 8 óra múlva l,6-Dimetil-8'/?-(4,6-dimetil-2-pirimidinil-aminometil)-l Oa-ergolin 1,6-Dimetíl-8'/?-(5-nitro-2-pirimidinil-naniinometil)-10a-ergolin A továbbiakban utalni szeretnénk arra, hogy a Nicergolin vér jelenlétében „in vitro" gyorsan átalakul [Arcamon és munkatársai, Bioah. Pharmac. 21. 2305 {1972)], ezzel szemben a találmány szerint előállított vegyületek ugyanilyen körülmények között gyakorlatilag változatlanok maradnak. Ez a nagyobb stabilitás kimutatható a szubmaximális gátlási dózis megmérésével. A szubmaximális gátlási dózison azt a dózist értjük, amelyik a vizsgált állatok (patkányok) 8'0%-ában a vizsgált vegyület beadása után 8 órával injiciált egyszeri 200 mg testsúlykilógraimm dózisú adrenalin hatását kivédi. Az adatokat a IV. táblázatban foglaltuk össze. 55 1 ,'6-Dimetil-8i/H5-nitro-2--pirimidinil^amino,metil)-l Oa-ergolin 60 l,6-Dimetilr.8;^(5-.amino-2--pirimidinil-aminomietil)-l Okx-ergolin l,6-DimetU-ia/?n(5^klór-2--pirimidinil-aminometil)-'l 0a-65 -ergolin 0,5 2